化疗红药水（蒽环类）疗效高，但毒性大，能不能去掉？
作者：seacat
蒽环类化疗药物因为其红色，俗称为红药水，主要包括阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星），是早期乳腺癌术后辅助化疗的标准化疗药物，疗效较好，但蒽环类药物的不良反应也较多，主要表现为骨髓抑制、心脏毒性和继发性血液肿瘤，近年一直有在辅助化疗方案中“去蒽环”的呼声，中国CSCO 2022版乳腺癌指南和美国NCCN 2023 V3版乳腺癌指南均在辅助化疗部分新增了“去蒽环”的多西他赛+环磷酰胺(TC方案)推荐，那么哪些患者适合“去蒽环”辅助化疗呢？
蒽环类药物疗效虽好，但这些不良反应要注意
蒽环类药物也是老牌化疗药了，研究从上世纪60年代就开始了，当时蒽环类化合物得以从波赛链霉菌（Streptomyces peucetius）中提取，由于其可以通过嵌入 DNA、抑制拓扑异构酶 II、促进活性氧的产生等机制发挥细胞毒作用，从而应用于癌症患者的化疗。上世纪 80 年代，蒽环和紫杉类化疗药物对于乳腺癌的疗效被多项研究证明，并且很快成为早期乳腺癌术后辅助化疗的标准化疗药物。蒽环类药物虽然疗效好，但有三样不良反应要注意。
★1.骨髓抑制大多数接受蒽环类化疗的患者会出现脱发和严重的骨髓抑制，而严重的骨髓抑制容易导致危及生命的发热性中性粒细胞下降的发生，因此蒽环类药物使用要注意预防骨髓抑制。
★2.心脏毒性蒽环类化疗药物也会造成严重的心脏毒性。有研究报道，使用蒽环类化疗药物的患者中有 20% 会出现持续发展的左心室射血分数下降，而出现有症状的充血性心力衰竭（CHF）的比例高达 5%。而如果将蒽环类化疗药物和抗 HER2的靶向药物联合使用时，出现有症状的充血性心力衰竭（CHF）的比例将会增高至 27%。
即便是序贯使用，先前的蒽环类化疗药物使用依然可能会影响后续的抗 HER2 治疗。在 NSABP B31 研究中，由于蒽环类化疗使用期间或之后引起的心脏毒性，7.8% 的患者不能使用曲妥珠单抗，15.5% 的患者不能完成曲妥珠单抗的完整疗程。
★3.继发性血液肿瘤值得注意的是，蒽环类化疗药物会引起继发性血液肿瘤，在接受蒽环类药物治疗的患者中约有 0.5% 在 8 年内出现继发性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征。
“去蒽环”HER2阳性乳腺癌先行
由于蒽环类药物和抗HER2靶向药物均有一定心脏毒性，蒽环类药物对抗HER2靶向药物的使用是一个制约，因此辅助化疗“去蒽环”的探索从HER2阳性乳腺癌开始。
BCIRG-006 研究入组 3222 例 HER2 阳性早期乳腺癌患者，随机分为三组，分别接受阿霉素联合环磷酰胺序贯多西他赛的 AC-T 方案（无抗 HER2 治疗，对照组），AC-T方案联合曲妥珠单抗的 AC-TH 方案（试验组 1）或多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗的 TCbH 方案（试验组 2）。
尽管研究并没有比较 AC-TH 组和 TCbH 组的疗效，但是最终两组取得了相似的有效性结果，10 年的无疾病生存（DFS）率 分别为74.6%和73%，10 年的 总生存（OS） 率分别为85.9%和83.3%。
此外，淋巴结阳性或者淋巴结阳性＞4 个的高危亚组长期随访数据结果也相似。但是使用蒽环类化疗的患者，有更多 ≥ 3 级充血性心力衰竭（2% vs 0.4%），同时出现了 7 例继发性白血病，而TCbH 组则没有。
对于肿瘤＞2 cm 或者淋巴结阳性的 HER2 阳性早期乳腺癌患者，指南推荐手术前接受新辅助治疗。新辅助治疗同样进行了“去蒽环”的探索。
III 期TRAIN-2 研究入组 438 例 II-III 期 HER2 阳性早期乳腺癌患者，随机接受氟尿嘧啶、表阿霉素联合环磷酰胺 3 周期序贯紫杉醇联合卡铂 6 周期方案（FEC-TCb）或紫杉醇联合卡铂 9 周期方案。
两组均接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶抗 HER2 治疗，两组病理完全缓解率（ pCR） 分别为67%（95%CI 60%-73%）和68%（95%CI 61%-74%）。中位随访 48 个月，两组 3 年无事件生存（EFS）率 分别为92.7%（95%CI 89.3%-96.2%）和93.6%（95%CI 90.4%-96.9%）。
虽然疗效终点显示两组没有显著差异，但是使用蒽环类化疗的患者出现更高比例的发热性中性粒细胞下降（10% vs 1%）和心脏毒性事件（8.6% vs 3.2%），并且蒽环类化疗组出现 2 例继发性白血病（非蒽环类化疗组未出现），而未使用蒽环类化疗的患者，在辅助阶段完成 1 年曲妥珠单抗完整疗程的比例更高（97% vs 89%）。
基于这些高等级的证据，目前各国指南，如中国CSCO指南、美国NCCN指南对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗均不再将包含蒽环类药物的方案作一级推荐。
而在辅助化疗方面中国CSCO指南将含蒽环类药物的方案作为高危患者一级推荐方案之一，但高危患者也可以用去蒽环方案。而美国NCCN指南则只将含蒽环类药物的方案作为特定情况的可用的方案，这可能是因为美国乳腺癌患者总体年龄较中国大，心脏基础疾病较多，心脏毒性风险更高。
图一CSCO 2022指南新辅助治疗推荐方案
图二 CSCO 2022指南辅助治疗推荐方案
HER2阴性乳腺癌“去蒽环”因人而异
早期HER2阳性乳腺癌大部分情况下可以“去蒽环“了，那么HER2阴性乳腺癌能否跟上呢？
ABC研究将3个研究合并分析，分别是USOR06-090、NSABP B46／USOR07132和NSABP B49，每个研究均分配患者接受TC方案6个周期（TC 6方案）或标准的蒽环紫杉醇类方案（TaxAC方案），主要的研究终点TaxAC治疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率更高（90.7% vs 88.2%， HR=1.23， p=0.04），因此联合蒽环和紫杉醇类的TaxAC方案总体而言优于TC治疗方案。
然而另一项大型III期随机对照研究WSG PlanB却显示TC不劣于EC-T方案，该研究入组HER2阴性患者，乳腺癌21基因复发风险评分RS>11，即需要辅助化疗的患者。研究旨在探究表阿霉素+环磷酰胺（EC）4周期序贯多西他赛（T）4周期 vs TC 6周期的辅助治疗疗效优劣。
WSG PlanB中位随访时间为61个月，TC和EC-T两组的5年DFS结果非常相似89.9% vs 90.2%，5年OS为94.7% vs 94.6%。
TC和EC-T两组的治疗相关死亡事件分别为5例和1例（0.4% vs 0.1%），但是EC-T组的严重不良事件较TC组多（397 vs 358）。
为什么两个研究的结果会矛盾呢？仔细分析两个研究的入组人群，可以看到ABC研究入组的激素受体(HR)阳性人群要少于WSG PlanB研究（69% vs. 81%），淋巴结阴性的患者也少于PlanB研究（41% vs. 59%），组织学分级1级的患者也明显少于PLAN B研究（10% vs 64%）。即ABC研究入组的患者相对更高危，提示可能偏中低危患者可以仅用TC方案即可，这里中低危指HR阳性，淋巴结转移仅0-3个的患者。
图三 CSCO 2022指南HR+乳腺癌辅助化疗部分新增了“去蒽环“的TC方案
总结
蒽环类化疗药疗效较好，但不良反应较多，对于HER2阳性患者，强化抗HER2靶向治疗后，新辅助或辅助治疗基本可以“去蒽环“。对于HR阳性患者，淋巴结转移仅0-3个的中低危患者可以考虑”去蒽环“，而对于HR阳性高危患者以及三阴性乳腺癌患者，蒽环类这个高效药物依然不能放弃，为了提高安全性可以选择表阿霉素或脂质体阿霉素等心脏毒性明显较低的蒽环类药物。
参考文献1、Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH), in General Session Abstracts. American Association for Cancer Research, Philadelphia, PA, 2016 (abstr S5-04)2、van Ramshorst MS, van der Voort A, van Werkhoven ED, et al: Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19:1630-1640, 20183、Joanne L Blum , Patrick J Flynn , Greg Yothers，et al. Anthracyclines in Early Breast Cancer: The ABC Trials-USOR 06-090, NSABP B-46-I/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2647-2655.doi: 10.1200/JCO.2016.71.4147. Epub 2017 Apr 11.4、Ulrike Nitz , Oleg Gluz,et al. West German Study PlanB Trial: Adjuvant Four Cycles of Epirubicin and Cyclophosphamide Plus Docetaxel Versus Six Cycles of Docetaxel and Cyclophosphamide in HER2-Negative Early Breast Cancer.J Clin Oncol. 2019 Apr 1;37(10):799-808.doi: 10.1200/JCO.18.00028. Epub 2019 Feb 20.
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