AACR速递丨奥美拉唑影响Sotorasib吸收？一杯“快乐水”解决
作者：seacat
奥美拉唑是常用的抑酸药，用于治疗胃溃疡、反流性食管炎和胃出血等胃肠疾病。Sotorasib（AMG510）是KRAS G12C 抑制剂。奥美拉唑与Sotorasib共同服用可使 Sotorasib 最大浓度（Cmax）降低 56.9%，这就让胃病患者犯难了，有没有办法既用上Sotorasib，也不影响用奥美拉唑呢？最近举行的AACR 2023大会报道，只需用碳酸饮料（可乐）送服Sotorasib和奥美拉唑，Sotorasib的血液浓度就能回升。
奥美拉唑抑制胃酸分泌，影响Sotorasib溶解吸收
奥美拉唑是目前临床上使用最广泛的抑酸药之一，属于质子泵抑制剂，易浓集于酸性环境中，特异性地与胃壁细胞表面的H+-K+-ATP酶不可逆的结合，从而抑制该酶活性，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中，阻断胃酸分泌的最后步骤，使胃液中的胃酸量大为减少，对基础胃酸分泌和各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用，亦可抑制胃蛋白酶的分泌。
此外，由于奥美拉唑对质子泵的抑制作用是不可逆的，故抑酸作用时间很长，待新的质子泵形成后，才能恢复其泌酸作用，单次口服抑酸作用可维持24小时之久。适用于胃、十二指肠溃疡、溃疡样症状的对症治疗、预防非甾体抗炎药引起的消化性溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征以及酸相关性消化不良，并可与抗菌药物合用根除幽门螺杆菌。
KRAS G12C抑制剂Sotorasib的溶解度受pH值影响，与质子泵抑制剂（奥美拉唑）联合使用时，Sotorasib的最大浓度（Cmax）在空腹条件下下降了56.9％，浓度曲线下面积（AUClast）下降了42.4％，如果是随餐口服，则C max 下降65% ，AUClast 下降57%。
Sotorasib浓度下降是因为奥美拉唑使胃酸分泌减少，导致胃内的酸度降低，影响了Sotorasib的溶解吸收。那加点酸行不行？
一杯肥宅快乐水解决两难
AACR 2023报道的这项研究旨在评估在与奥美拉唑联合使用时，将Sotorasib与可乐等酸性饮料一起服用是否会改变其吸收并提高Sotorasib的暴露。研究分为两项独立的I期、开放标签、固定顺序、2个不同时段的研究。每个研究纳入至少14名健康受试者。在第一项研究中，每位受试者在空腹条件下在第1天接受一次960毫克的Sotorasib剂量，随后在第4到8天每天一次接受奥美拉唑40毫克，并在第9天与水一起服用奥美拉唑40毫克和Sotorasib 960毫克。
第二项I期研究，除了受试者在第9天将水替换为一杯8盎司（240毫升）的酸性饮料（可乐）外，所有条件均与第一项研究相同。在两项研究中，进行了密集的药代动力学血浆采样，包括给药前和在给药后13个时间点采样直至给药48小时后。使用经过验证的高效液相色谱串联质谱法测量Sotorasib血浆浓度，采用非区室分析计算药代动力学参数。安全性和耐受性在整个研究期间进行监测。
与用水服用Sotorasib和奥美拉唑相比，当与酸性饮料一起服用时，Sotorasib的AUClast（23200对16700 h∙ng/mL）和Cmax（4850 ng/mL对3110 ng/mL）均增加了。
与用水送服Sotorasib和奥美拉唑相比，用酸性饮料送服Sotorasib和奥美拉唑使AUClast的几何平均率增加19.0 %，Cmax的几何平均率增加24.6%。与可乐一起联合服用Sotorasib和奥美拉唑是安全和耐受的。
总结，利用碳酸饮料的弱酸性解决奥美拉唑降低其他药物的吸收问题早有先例，例如可口可乐干预奥美拉唑（40 mg/d）+索磷布韦/维帕他韦（丙型肝炎药物）治疗，可恢复维帕他韦的药物吸收程度。不过需要注意的是，需要服用奥美拉唑的患者不宜经常饮用碳酸饮料以免影响奥美拉唑的疗效，碳酸饮料只是服药时饮用以暂时提高胃内酸度，恢复某些药物的吸收。
参考文献 Natasha Strydom, Panli Cardona, Marintan Spring et al. CT264 / 4 - Taking sotorasib with an acidic beverage improves sotorasib exposure for subjects on omeprazole.Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10348
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