AACR速递丨HER2靶向治疗，ADC、TKI新药齐发展
作者：seacat
HER2是多种癌症的重要治疗靶点，近年来以T-Dxd为代表的抗体耦联（ADC）药物在多种癌症抗HER2治疗上大获成功，各家抗HER2 ADC药物研究纷纷跟进，今年AACR大会上就报道了新型HER2 ADC药物的临床研究数据，此外靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍继续发展，今年AACR大会也报道了新型HER2 TKI研究数据。
恒瑞抗HER2 ADC发力多癌种，HER2表达和突变均有疗效
SHR-A1811是恒瑞开发的抗HER2 ADC药物，由曲妥珠单抗、一种稳定且可切割的接头和一种新型拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 (SHR9265) 组成。SHR9265 是一种精心挑选的 exatecan 衍生物，具有更好的脂溶性和细胞渗透性，具有更高的旁观者效应。
AACR 2023大会上报道了SHR-A1811两项临床研究数据 ，分别是治疗HER2表达或突变的晚期实体瘤的I期研究和治疗HER2晚期非小细胞肺癌的I/II期研究。
HER2表达或突变的晚期实体瘤
研究纳入HER2 阳性乳腺癌 (BC)、HER2 阳性胃癌/胃食管结合部（GEJ） 癌、HER2 低表达 BC、HER2 表达/突变非小细胞肺癌（NSCLC） 或其他 HER2 表达/突变实体瘤，患者是难治性或对标准疗法不耐受。SHR-A1811 每三周一次静脉滴注，剂量范围1.0-8.0 mg/kg 。
250例患者接受过至少一剂SHR-A1811治疗，这些患者既往治疗线数的中位数为3。所有患者的客观缓解率ORR 为 61.6% (154/250, 95% CI 55.3-67.7)，其中 HER2 阳性 BC（88/108，ORR 81.5%，95% CI 72.9-88.3），HER2低表达BC（43/77，ORR 55.8%，95% CI 44.1-67.2)、尿路上皮癌 (7/11)、结直肠癌 (3/10)、胃/GEJ 癌 (5/9)、胆道癌 (5/8)、NSCLC (1/3)、子宫内膜癌 (1/2) 和头颈部癌症 (1/1)。所有患者的 6 个月无进展生存（ PFS） 率为 73.9%。
图一 各亚组的ORR以及BC患者既往治疗情况
安全性方面，1例患者经历了剂量限制性毒性。243 (97.2%) 例患者报告了与治疗相关的不良事件 (TRAE)。≥3 级 TRAE、严重 TRAE 和治疗相关死亡分别报告为 131例 (52.4%)、31例 (12.4%) 和 3 (1.2%) 例患者。8 例 (3.2%) 患者报告间质性肺病 (AESI)。
SHR-A1811在经过多线治疗，不同类型肿瘤患者中显示出积极的疗效，而且不论HER2表达高低均有疗效，不过SHR-A1811也会导致间质性肺病，值得注意。
HER2 突变晚期NSCLC
研究纳入HER2突变晚期NSCLC患者，这些患者铂类化疗失败或无法耐受化疗。SHR-A1811评估剂量为3.2、4.8、5.6、6.4和8.0 mg/kg，每21天周期静脉注射一次。主要终点是安全性、最大耐受剂量（MTD）和II期研究推荐剂量（RP2D）。
数据截止时（2022年11月8日），有50例患者入组，既往全身治疗中位数为3（范围1-8），包括HER2-TKI（66%）、免疫检查点抑制剂（68%）和抗血管生成药物（78%）。96%的患者具有HER2激酶结构域突变。
4.8 mg/kg剂量扩展组共纳入38例患者，在各剂量队列中患者数量最多。所有患者的中位随访时间为5.6个月（95%CI 4.2-7.0），62%的患者仍在接受治疗。所有患者ORR为40.0%（95%CI 26.4-54.8）；中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月（95%CI 5.4-13.7）；疾病控制率(DCR)为86.0%（95%CI 73.3-94.2）；中位PFS为10.8个月（95%CI 6.7-15.0）。目前该研究中SHR-A1811的4.8 mg/kg和5.6 mg/kg剂量扩展正在进行，以进一步确认RP2D。
图二 SHR-A1811治疗HER2突变NSCLC的肿瘤变化图
安全性方面，8.0 mg/kg剂量队列中有一例患者发生剂量限制性毒性（4级发热性中性粒细胞减少症和4级血小板减少症）。
所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE）。42%的患者经历了≥3级TRAE，最常见的是中性粒细胞计数下降（30%）、白细胞计数降低（20%）、贫血（16%）和血小板减少症（12%）。9例患者（18%）出现与SHR-A1811相关的严重不良事件，两例患者因AE而停止治疗，一例死亡与治疗有关（间质性肺病）。
SHR-A1811治疗含铂化疗失败，既往接受过抗HER2治疗的HER2突变NSCLC，依然有积极的疗效，不过间质性肺病需要注意。
GQ1001治疗HER2阳性晚期实体瘤
GQ1001是苏州启德医药自主研发的抗HER2 ADC。在Ia期剂量递增研究中，GQ1001起始剂量为 1.2 mg/kg，随后为 2.4、3.6、4.8、6.0、7.2 和 8.4 mg/kg，每21天一次。
截至2022年 12 月 28日,32 例 HER2 阳性晚期实体瘤患者入组，主要为乳腺癌 (9例)、胃或胃食管结合部癌 (9例) 和唾液腺 (4例)。患者既往全身治疗中位线数为3（范围 0-11），其中 37.5% 的患者之前接受过 ≥ 2 线抗 HER2 治疗。
GQ1001 的中位暴露时间为 18.5 周。最长治疗时间超过370天。在所有剂量中均未观察到剂量限制性毒性，研究剂量最高达 8.4 mg/kg仍未达到最大耐受剂量。24 例患者 (75%) 发生了与治疗相关的不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAEs (>10.0%) 是天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高 (37.5%)、血小板减少 (28.1%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高 (25.0%)、发热 (21.9%)、贫血 (18.8%)、碱性磷酸酶升高 (12.5%)，呕吐 (12. 5%) 和恶心 (12.5%)。9例患者（28.1%）发生了 3 级及以上的 TRAE，包括 5 例骨髓抑制、2 例肝功能异常、1 例高血压和 1 例呕吐。没有与药物有关的死亡。
在 15 例接受≥7.2 mg/kg 剂量的可评估患者中，6 例获得确认的部分缓解，3 例疾病稳定，中位无进展生存期为 4.8 个月。
GQ1001在接受过多线治疗的患者中显示积极的疗效，而且安全性较高，目前未见间质性肺病报告。（了解更多有关GQ1001的信息，请点击阅读《临床招募|GQ1001静脉输注液招募乳腺癌，胆道癌患者》）
BI 1810631治疗HER2异常的晚期实体瘤
BI 1810631是勃林格殷格翰在研的一种不针对EGFR野生型的选择性HER2抑制剂，临床前研究显示其对所有主要的HER2突变（包括HER2 YVMA插入等位基因）均具有强效抑制的活性。
BI 1810631可选择性地共价结合HER2 外显子20 突变的受体酪氨酸激酶结构域。这种选择性使得BI1810631仅阻断HER2异常的下游信号传导，而不会影响野生型EGFR（即正常EGFR）信号通路，从而可避免其他泛-HER抑制剂TKI常见的野生型EGFR相关的剂量限制性毒性。因此，BI 18106331可能有更好的耐受性，从而能增加其治疗剂量，以期获得更显著的疗效。
Ia期研究纳入HER2 异常（过表达、基因扩增、体细胞突变或基因重排）的晚期/不可切除/转移性难治性/不适合标准治疗的实体瘤患者。入组患者接受递增剂量的 BI 1810631治疗，分为两种服用方式：每天两次（BID起始剂量：15 mg）或 每天一次（QD 起始剂量：60 mg）。
截至 2022 年 12 月 21 日，已有 34 例患者在美国、荷兰、日本和中国接受了治疗，其中 NSCLC (n = 21)、结直肠癌 (n = 3) 或其他肿瘤 (n = 10)。大多数患者有病理性HER2突变（n = 25）。患者接受 BI 1810631 15、30、60、100、150 mg BID (n = 3/3/4/4/3) 或 60、120、180、240 mg QD (n = 5/4/5/3)。
治疗周期中位数为 4（范围 1-14），23 例患者正在接受治疗。目前，已观察到三种剂量限制性毒性，包括2 级水肿 （60 mg BID）、3 级贫血 （60 mg QD）、3 级 ALT 升高 （180 mg QD）。两种服药方式均未达到最大耐受剂量。23 例患者 (68%) 报告了与治疗相关的不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是腹泻（n = 9）、贫血（n = 5）、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、ALT 升高、低白蛋白血症（所有 n = 4）、低钙血症、AST 升高、皮肤干燥、GGT 升高（所有 n = 3)。三例患者有 3 级 TRAE（贫血/GGT 升高 ，ALT 升高 ）。
在 29 例可评估疗效的患者中，ORR（无论是否确认）为 34%（n = 10，全部为部分缓解；非小细胞肺癌 8例；食道、胆管癌各1例)，DCR 为 90%。在 19 例可评估疗效的 NSCLC 患者中，ORR 为 42%，DCR 为 95%。
BI 1810631在HER2突变的 NSCLC中显示出积极的疗效，不良反应也是TKI常见的类型，如腹泻，肝功能异常。未见皮疹报道，似乎对野生型EGFR抑制的确较少。Ia期研究仍在招募。
参考文献Herui Yao, Min Yan, Zhongsheng Tong, et al. CT175 / 7 - Safety, tolerability, pharmacokinetics, and antitumor activity of SHR-A1811 in HER2-expressing/mutated advanced solid tumors: A global phase 1, multi-center, first-in-human study. Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10313
Shun Lu, Hong Jian, Wei Hong, Zhengbo Song,et al. CT204 / 17 - Safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of SHR-A1811, an antibody-drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10340
Charlotte Lemech, Chenfei Zhou, Xianbao Zhan，et al. CT178 / 10 - GQ1001: A next generation HER2-targeting ADC that exhibits promising early clinical efficacy with excellent tolerance in a multi-center, Phase Ia study. Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10316
John Heymach, Frans Opdam, Minal Barve, Hai-Yan Tu, Yi-Long Wu，et al. CT203 / 16 - Updated data from the Phase I Beamion Lung 1 trial of the HER2 tyrosine kinase inhibitor (TKI), BI 1810631, as monotherapy in patients (pts) with advanced/metastatic solid tumors with HER2 aberrations. Presented at AACR 2023.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10339
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