ER低表达预后差，但只要HER2低表达依然有办法
作者：seacat
过往雌激素受体（ER）表达>1%即定义为ER阳性，但近年来研究发现ER表达在1%～10%的乳腺癌，其生物学特征与ER阴性相似，虽然也能受益于内分泌治疗，但疗效较ER高表达差。因此各国指南近年均新增了ER低表达乳腺癌分类以利个体化治疗。
最近举行的ESMO乳腺癌大会报道，原发ER低表达乳腺癌预后较差接近三阴乳腺癌，而复发后转为ER低表达同样预后较差，好在大会上也有好消息，T-DXd（DS-8201 德曲妥珠单抗）治疗ER低表达且HER2低表达乳腺癌同样有效。
ER低表达约占ER阳性患者的5%，比高表达患者更年轻，分期更晚
既往ER表达>1%定义为ER阳性。Viale等根据ER表达量进行亚组分析发现，ER为阴性、ER为1%～9%、ER≥10%三类患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）差异具有统计学意义（P<0.05），仅以1%作为ER阳性界值预测内分泌疗效尚有不足，尤其是ER低表达患者。ASCO/CAP指南（2020年）、晚期乳腺癌国际共识指南第五版（ABC5）、中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021年）将ER表达在1%～10%定为ER低表达（弱阳性）。
在韩国的研究中，纳入5930例乳腺浸润性导管癌或小叶性癌患者，ER低表达约占2%。在中国ER阳性/HER-2阴性患者的小样本中，ER低表达占5%。
图一各大指南的ER表达分类
研究显示ER低表达较ER≥10%患者的年龄更小，分期更晚的比例更高（临床分期Ⅱ vs. Ⅲ期为61.6% vs.43.7%）；与ER阴性相比，ER低表达分期更早。一项欧洲的研究发现，ER低表达较ER阴性患者的导管癌比例更少，组织学分级G3期更少，Ki-67表达更低。另有研究显示，ER阴性较ER低表达患者的分化更差。从病理特征看ER低表达比ER阴性好，但又比ER高表达差一些，那这些特征是否影响预后呢？
ER低表达预后比高表达差，与ER阴性相近
2018年一项荟萃分析显示，ER低表达乳腺癌患者较ER阴性有更佳的5年无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS），但相对ER≥10%，ER低表达乳腺癌者的内分泌治疗效果差。 2021年一项荟萃分析显示，ER低表达比ER高表达患者有更高的病理完全缓解（pCR）率（24.8% vs. 8.3%），但与ER阴性患者的pCR率相近，与ER高表达相比，ER低表达乳腺癌患者的DFS和OS更差，而ER低表达与ER阴性患者的预后相近。
图二 ER低表达患者预后研究
上述研究主要是探讨原发ER低表达乳腺癌预后，那么复发后由ER高表达转为ER低表达是否预后更差呢？
ER高表达复发转低表达，预后最差
2023年ESMO 乳腺癌大会报道一项回顾性研究，纳入来自两个中心的877例乳腺癌复发患者。根据ER、HER2状态分类，分为三阴性（ER=0%、HER2-0/低）、ER低表达（ER=1-9%、HER2-0/低）、管腔型（ER=10-100%、HER2-0/低），HER2阳性。研究分析不同类患者的总生存期 (OS) 和复发后生存期 (PRS) 。
研究结果显示，ER 低表达的比例在原发性乳腺癌中为 3.2%，在复发时为 2.9%。在评估原发性乳腺癌类型的预后影响时发现，三阴性和 ER低表达相似，与管腔型和 HER2阳性乳腺癌相比均有着明显更差的预后。具体而言，各类乳腺癌的中位 OS 为：三阴性 68.6个月，ER低表达 47.6个月，管腔型 125.4个月，HER2阳性 121.4个月，p<0.001。PRS 分析结果也与OS相似。
在复发时，6.4% 的三阴性、2.5% 的管腔型和 1.9% 的 HER2阳性原发性乳腺癌病例转变为 ER低表达，总体转变为 ER低表达的比例为2.8%。在管腔型乳腺癌患者中，那些在复发时转化为 ER 低表达的患者表现出最差的结果，与复发时维持为管腔型或转化为三阴性或 HER2阳性的患者相比，生存期更短。具体而言，中位 OS为：维持管腔型134.7个月，转化为 ER低表达 54.4个月，转化为三阴性 80.4个月，转化为 HER2阳性 129.9个月，p<0.001；中位 PRS为：维持管腔型51.4个月，转化为 ER低表达12.4个月，转化为三阴性29.6个月，转化为 HER2阳性44.4个月，p<0.001。
研究人员推测管腔型乳腺癌复发时转为ER低表达预后最差是因为这类患者较少接受三阴性乳腺癌的疗法。
T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌，ER低表达或阴性均同样获益
DESTINY-Breast04是一项随机、对照、开放标签、多中心III期临床研究，旨在比较T-DXd（5.4 mg/kg）与医师选择的化疗方案（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）在HER2低表达（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）、不可切除和（或）转移性乳腺癌中的疗效和安全性。2022年ASCO大会已经报告了DESTINY-Breast04研究中总体人群的疗效和安全性数据，结果喜人，T-DXd在总体人群中的疗效明显优于化疗。2023年ESMO 乳腺癌大会则公布了该研究针对ER IHC 0-10% 亚组队列的探索性分析结果（数据截止日期：2022年1月11日）。
亚组分析共纳入110例ER IHC 0-10%乳腺癌患者，其中58例为ER阴性（IHC 0%），52例为ER低表达（IHC 1-10%）。在ER阴性和ER低表达队列中，T-DXd组既往在转移性疾病阶段接受过一次化疗的患者比例分别为40%和60%。
图三 患者基线特征
研究结果显示：
ER阴性患者：T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，是TPC组2.9个月的近3倍（HR=0.46,95% CI 0.24-0.89），降低疾病进展及死亡风险高达54%；
ER低表达患者：T-DXd组的中位PFS为8.4个月，超过TPC组2.6个月的3倍（HR=0.24,95% CI 0.12-0.48），降低疾病进展及死亡风险高达76%。
图四 ER阴性和ER低表达患者的PFS曲线，蓝色实线为T-DXd组，虚线为化疗组
ER阴性患者：T-DXd组的中位OS为18.2个月，超过TPC组8.3个月的2倍（HR=0.48,95% CI 0.24-0.95），降低疾病死亡风险高达52%；
ER低表达患者：T-DXd组的中位OS为20.0个月，是TPC组10.2个月的近2倍（HR=0.35,95% CI 0.16-0.75），降低疾病死亡风险高达65%。
图五 ER阴性和ER低表达患者的OS曲线，蓝色实线为T-DXd组，虚线为化疗组
ER阴性患者：T-DXd组的客观缓解率ORR为50.0%，是TPC组16.7%的近3倍；
ER低表达患者：T-DXd组的ORR为57.1%，而TPC组仅5.9%，T-DXd是TPC组的近10倍。
图六 ER阴性和ER低表达患者的ORR，蓝色为T-DXd组，灰色为化疗组
在ER IHC 0-10%患者中，T-DXd组的中位治疗持续时间为8.2个月，TPC组为3.5个月。总体安全性结局与既往报道的总人群分析数据一致。最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAEs；任一组中≥20%的患者）为恶心、呕吐、疲乏、食欲下降、脱发、便秘、贫血、腹泻、转氨酶升高、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低。T-DXd组和TPC组分别有40例（53.3%）和24例（75.0%）患者发生≥3级TEAEs。
总结，ER低表达是ER阳性乳腺癌的一种类型，不同于ER高表达，内分泌治疗疗效较差，与三阴性乳腺癌具有更加相似的临床病理学和分子生物学特征，预后较ER高表达乳腺癌差。目前针对ER低表达乳腺癌的治疗方案较少，DESTINY-Breast04研究的亚组分析为ER低表达同时HER2低表达乳腺癌治疗提供了更多证据。
参考文献 郑方超, 袁芃. 雌激素受体低表达乳腺癌的研究进展. 中国肿瘤临床, 2022, 49(11): 588-592. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20220309 F. Miglietta1, D. Iannaccone，et al. ER-low breast cancer: evolution from primary tumor to relapse and prognostic impact. 2023 ESMO BC. 211P. Annals of Oncology (2023) 8 (1suppl_4): 101223-101223. 10.1016/esmoop/esmoop101223 Cameron DA, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 subgroup analyses of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with human epidermal growth factor 2 (HER2)-low, estrogen-receptor (ER) expression immunohistochemistry (IHC) 0-10% metastatic breast cancer (mBC). 2023 ESMO BC. 192MO.
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