一文解析，抗癌药的评价指标到底是什么？
医学快速发展的今天，众多肿瘤相关的临床试验成果惊艳亮相，展示出肿瘤诊疗水平的突飞猛进。
琳琅满目的介绍药物临床试验成果的文章中，出现了大量评价药物疗效的专业术语，“临床试验终点” 、 “治愈率”、“有效率”、“总生存期”、“无进展生存期”，不少人不禁疑惑：
它们具体评估了什么，又有哪些才是所谓的“金标准”呢？
接下来就让我们跟随文字一起来读懂它们，切身触碰临床新进展带来的生存希望和突破，同时通过这些指标对比，选择最适合自己的靶向药。
临床研究终点
要捋清这些林林总总的评估指标，就要从最基础的“临床试验终点”开始。
大家都知道，新药上市前都要开展临床试验，临床试验终点是指在临床试验中，为了综合评价试验药物的风险和获益，设置多个观察指标，以评估药物疗效、安全性和生存质量等。
它直观地反映了患者通过某种药物治疗后，获得了多大益处。
用于评价临床获益程度的指标，必须在试验方案规定的时间终点评估，比如“治疗2年后，研究组和对照组死亡率的差异”，故学术界称这些临床试验评价指标为“临床试验终点”。
简而言之，临床试验终点受认可=临床获益=药物有获批上市的资格。
常设的临床试验终点就是我们下面要具体说的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。除了这三个指标以外，其他常见指标还有疾病控制率（DCR）、无病生存期（DFS）等。这些指标具有不同的特点，因此不同的终点服务于不同的研究目的。
01客观缓解率（ORR）
ORR是肿瘤体积缩小达到预先规定值（通常是30%）并能维持最低时限要求的患者比例，是完全缓解（CR，即肿瘤完全消失不见）和部分缓解（PR，即肿瘤缩小达到30%及以上）比例之和，不包括疾病稳定，ORR属于短期疗效评价指标。
通俗理解，ORR也叫做有效率，是指患者接受某种治疗后肿瘤缩小达到30%及以上的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法达到肿瘤缩小的患者越多。
02疾病控制率（DCR）
DCR是肿瘤经治疗后获得缓解（PR+CR）和疾病稳定（SD，即肿瘤缩小没有达到30%，但也没有达到进展的程度）的患者比例，同样是一个短期疗效评价指标。
通俗理解，DCR是指患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例，DCR越高意味着使用该疗法肿瘤稳定，疾病不进展的患者越多。
客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均是肿瘤反应的疗效评价指标，由于疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，因此短期疗效指标以ORR最为关键。
ORR和DCR的优点是可在较早并且研究规模较小的临床研究中评价，ORR常用于缺少对照组的Ⅱ期临床试验的主要疗效评价指标，可提供药物具有生物活性的初步证据。
由于通常通过测量肿瘤尺寸变化评价抗肿瘤治疗效果，尺寸的测定会发生主观误差。且ORR仅代表在一定时间内药物对患者起效了，如果药效维持时间很短，很快就没效了，患者就不能从这款药物中获益。
某些药物ORR或DCR虽然很高，但有可能是昙花一现的起效。因此二者的缺点则是没有对药物长期疗效进行综合测量，且没有实现临床获益的直接测量。
03无进展生存期(PFS)
PFS是指患者从接受随机到疾病进展或任何原因导致死亡的时间。
通俗理解，PFS是指患者采用某种疗法治疗后，疾病没有发生进展的时间，PFS越长意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。
然而因为PFS包含疾病进展这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，肿瘤进展的标准必须要进行明确的定义，也就是说在不同的研究中PFS定义存在差异。
PFS的优点则是包括不可耐受毒性和死亡等评价标准，因此可以更好的更综合的反映药物临床获益和毒副作用，且不受交叉治疗和后续治疗的影响，与OS相比，所需病例少并且所需随访时间短，所以PFS是评估肿瘤治疗疗效最常用的替代终点之一，一些临床优势明显的药物，在其他指标获得显著改善后，便可依据替代指标提前获批上市，PFS就是这样的典型替代指标。
04总生存期(OS)
OS是指从患者接受随机到因任何原因导致死亡的时间。
通俗理解，OS是指患者采用某种疗法后的总生存时间。OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的“金标准”。
其他临床终点都是基于肿瘤测量，测量的主观偏移大，而确定患者死亡的日期容易且精准，故OS具有客观、精确、易检测、方便解读等很多优势，是大部分临床试验的首要终点，也是证据水平最高的临床终点，能较真实的反映出药物的临床受益程度。缺点则是OS的观察期长，统计需要较大的样本量。
PFS、OS作为生存的疗效评价指标用于评估患者的生存获益，以OS最为关键。由于无进展生存期PFS的评估时间比较短，而且是按照增量（从评估开始到病情进展或死亡）来计算的，而总生存期OS是按照实际每天来统计的。所以PFS的差异经常会在OS的评估中丢失，也就是PFS的差异不等于OS的差异。
05无病生存期(DFS)
DFS是指从患者接受随机至疾病复发或因任何原因导致死亡的时间。
不同于PFS关注的肿瘤进展，DFS最常用于评估根治性手术或放疗后的辅助治疗后肿瘤是否复发，DFS越长意味着患者无病生存越久，至复发时间间隔越长，生活质量越高。
而正是由于以上临床试验终点指标的特点，FDA认可的抗肿瘤药物获批的终点指标是一个逐渐发展、完善并形成共识的过程。
在20世纪70年代，FDA通常是基于客观缓解率（ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物；到了80年代早期，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状来决定是否批准一个抗肿瘤药物；此后的10多年，无病生存期（DFS）和持续的完全应答也作为终点指标被认可。
除了 OS 外，其余的终点都是要基于肿瘤测量的。
不同的肿瘤试验，肿瘤测量的精确性有较大差异，这就要求研究者充分评估获益和偏倚。如今药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应提供来自第二个试验得到的确凿证据。
临床试验等级
除了关注临床试验结果中的各疗效评价指标，临床试验等级同样值得关注。
从临床试验的阶段来看，I期临床试验是检验药物对正常健康人或患者是否安全，是否有不可耐受的毒性，入组的人数较少。II期临床试验检验在目标人群中新药是否有治疗效果，并为III期临床试验的给药剂量提供依据。III期临床试验是检验新药的最适剂量、用法、安全性及治疗作用的确证阶段，是在Ⅰ期和Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人，因此也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。
编者语：
以大家都熟悉的奥希替尼做一个例子。
在AURA Ex和AURA 2这两项 II 期临床研究中，使用奥希替尼治疗EGFR T790M耐药突变的患者，客观反应率（ORR）达到了62%~70%，也是基于这两项研究的结果，奥希替尼在2015 年 11 月通过 FDA 的快速审批，成为全球首次获批上市的三代 EGFR-TKI。
而2017年，奥希替尼的III期临床研究 AURA 3结果发表，在EGFR T790M耐药突变阳性的患者中，奥希替尼的中位PFS达到了10.1个月，ORR达到了71%，均显著优于传统的含铂双药化疗方案，进一步验证了奥希替尼的临床获益。
目前奥希替尼已被各大权威指南一致推荐，是治疗 EGFR T790M 耐药突变 NSCLC 患者的标准治疗方案，也是中国目前唯一有国家医保覆盖的进口原研第三代 EGFR-TKI。
值得关注的是，奥希替尼一线治疗 EGFR 敏感突变阳性晚期 NSCLC 的 III 期临床 FLAURA 研究为患者带来了显著的OS获益，奥希替尼以 38.6 个月的OS，成为 EGFR 敏感突变阳性 NSCLC 一线治疗中，首个单药 OS 超过 3 年的 EGFR-TKI，也是目前唯一有确切 OS 获益的 EGFR-TKI。
总之，衡量药物疗效的指标并不是单一的，需要综合参考多个指标，这就需要开展大型、随机、对照III期临床研究，并对结果进行长期随访，才能更准确更充分的反映和评估药物的疗效。
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