（进行中）PD-L1\TGF-β双抗受试者招募（Ⅱ期）
项目名称
PM8001——Ⅱ期临床研究
项目简介
PM8001，同时靶向PD-L1和TGF-β，为由重组抗PD-L1单域抗体 (VHH)-Fc通过稳定连接子（G4S） 4G与重组人TGF-βRII完整胞外结构域 (TGF-β Trap)连接的融合蛋白。目前国内外尚无同类产品上市。
适用人群
经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者（胆道癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、头颈肿瘤尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、HPV+肿瘤）。
入选标准
1.自愿参加临床研究、完全了解本研究并自愿签署知情同意书、愿意遵循并有能力完成所有试验程序；
2.男性或女性，年龄18 至 75 岁（含边界值）；
3.经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者：各队列受试者应符合下述相应入选标准:
4.所有受试者应在筛选期进行新鲜肿瘤病灶活检（不接受骨活检；也不接受对仅有唯一靶病灶可供活检的受试者进行活检），以获得足够的合格肿瘤组织标本用于所在队列的生物标志物分析；如无法进行活检，受试者应提供距离开始研究治疗最近的（最长不超过24 个月）经福尔马林固定-石蜡包埋（FFPE）处理的肿瘤样本（未染色切片，3-5 μm）用于的相应生物标志物分析；如受试者因特殊原因无法提供符合上述要求的标本，经申办方医学监查员同意后，受试者可参与筛选；
5.胰腺癌（队列 2，不符合 MSI-H 条件者）、头颈肿瘤队列（队列 4）的受试者必须在筛选期即进行 PD-L1 检测且确认表达阳性（TPS≥1%），三阴性乳腺癌、尿路上皮癌队列（队列 3、5）的受试者必须在筛选期即进行PD-L1 检测且确认肿瘤组织中免疫细胞和肿瘤细胞 PD-L1 表达均为阳性（≥1%），方可进入本研究；
6.既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至 0-1 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的其他毒性除外；
7.有充足的器官功能（在开始研究治疗前 14 天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下），定义如下：
①血液系统：中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥80×109/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L；
②肝功能：总胆红素≤1.5×正常上限（ULN），肝转移受试者应≤2×ULN；；谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）水平≤2.5×ULN，肝转移受试者应≤5×ULN；
③肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查，如 24 h 尿蛋白定量；
8.体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0-1；
9.预期生存期≥12周；
10.根据 RECIST 1.1 标准，受试者至少有1个既往未经局部治疗的可测量病灶[可接受既往接受过局部治疗，但之后根据 RECIST v1.1 标准确认发生了进展的可测量病灶作为靶病灶，但非小细胞肺癌队列（队列 6、7）除外；不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]；
11.有生育能力的女性受试者开始研究治疗前 7 天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；
12.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子。
排除标准
1.严重过敏性疾病史（如开始研究治疗前5个月内无法控制的哮喘等）、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本研究药物任何药物或药物成分过敏；
2.除非小细胞肺癌、黑色素瘤队列（队列 6、7、9）外，既往接受过任何作用于 T细胞共调节蛋白（免疫检查点）的药物（如 PD-1/PD-L1/CTLA-4/4-1BB 单抗等）治疗；
3.非小细胞肺癌、黑色素瘤队列（队列 6、7、9）中，既往发生过≥3 级的免疫治疗相关不良事件（irAE），或曾因任何等级 irAE 停止过免疫检查点抑制剂治疗者；
4.既往接受过靶向作用于 TGF-β 或 TGF-β 受体通路的任何抗体或抑制剂治疗；
5.各队列受试者应不符合下述对应的所有排除标准：
6.既往有肺纤维化史，或目前有间质性肺炎、尘肺、化学性肺炎等肺功能严重受损疾病（放疗诱发的局部间质性肺炎或肺纤维化除外）；
7.在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：
①开始研究治疗前 28 天之内进行过大手术（注：以组织活检为目的的手术、胆道支架植入术、经皮肝穿胆道引流术不属于大手术）或有未愈合的伤口、溃疡或骨折；
②开始研究治疗前 14 天之内使用过皮质类固醇或其他免疫抑制药物，不包括局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇或接受剂量相当于10 mg/d 强的松的系统性类固醇激素替代治疗，允许短时间（≤ 7 天）使用皮质类固醇预防（如对造影剂过敏）或治疗非自身免疫性状况（如接触过敏原引起的迟发型超敏反应）；
③开始研究治疗前 28 天内接种减毒活疫苗；
④开始研究治疗前 28 天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；
⑤开始研究治疗前 2 周内全身系统性使用过抗生素≥7天，以下情况也需排除：
①开始研究治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；
②开始研究治疗前 2 周或药物的 5 个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；
③开始研究治疗前 2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；
8.已知具有脑脊膜转移，无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇 8 周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究；
9.存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。但允许患有以下疾病的受试者进行筛选：1 型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、 脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部 触发因素的状态下病情不会复发的受试者）；
10.开始研究治疗前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或 鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）；
11.开始研究治疗前 6 个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为 II 级以上（含 II 级）的心功能不全；
12.目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；
13.开始研究治疗前，存在：
①先天性长 QT 综合征；
②使用心脏起搏器；
③左室射血分数（LVEF）480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））；
④有临床意义的心律失常且需要临床干预者；
⑤心肌肌钙蛋白 I 或 T >2.0 ULN；
⑥控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）；
⑦控制不佳的高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg）；
14.在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）；
15.已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史；
16.已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；
17.既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；
18.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）；
19.梅毒抗体阳性；
20.有活动性肺结核，或既往有肺结核感染史但经治疗未能控制者；
21.HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA > 500 IU/mL；HCV-Ab 阳性，且 HCV-RNA 高于研究中心检测下限（如本中心无法检测 HCV-RNA，可接受外院结果，应提供相关报告）注：对于筛选期乙肝病毒DNA检测结果为阳性的受试者，治疗期间需定期监测乙肝病毒DNA的拷贝数，评估时间点为：每4次给药前（-3天）；
22.经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及 AE 的解释造成混淆的；
23.预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；
24. 处于孕期或哺乳期的女性；
25.其它研究者认为不适合参加本研究的情况。
报名方式
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