对话专家：黑色素瘤早诊断早治疗，辅助治疗有必要
文.王川晚期黑色素瘤不可怕，可怕的是不能根据病情进行及时、规范、有效的治疗，错过了最佳治疗时间，而影响了患者的生存期，预后以及生存质量。如何做到早期诊断早期治疗呢？辅助治疗有哪些意义？与癌共舞论坛荣幸邀请到四川省人民医院邓颖教授和戴耕武教授来为我们分享黑色素瘤早期诊断和辅助治疗的必要。
专家介绍
邓颖 教授
四川省人民医院
肿瘤中心
副主任医师
[*]1999年毕业于重庆医科大学临床系
[*]2008年取得华西医科大学肿瘤内科硕士学位
[*]从事恶性肿瘤化疗、放疗、靶向治疗、姑息治疗19年
[*]在SCI，北大核心期刊等刊物上发表多篇论文，参与多个卫生厅科研课题研究
[*]四川省预防医学会妇瘤专委会副主任委员
[*]四川省口腔头颈部肿瘤专委会常委
[*]四川省肺癌协会会员
[*]四川省肿瘤学鼻咽癌专委会会员
[*]四川省皮肤与软组织肿瘤专委会会员
[*]四川省肿瘤心理与健康管理专委会会员
戴耕武 教授
四川省人民医院
皮肤病性病研究所
皮肤外科 主任
[*]从事皮肤病学、皮肤外科、美容外科、激光医学等临床工作30年，国内皮肤外科权威专家
[*]主编国内第一部本领域专著《皮肤外科学》（第1，2版），对各类皮肤疾病、皮肤肿瘤及瘢痕治疗，皮肤美容、注射美容、美容外科手术均有丰富的临床经验
[*]主持和参与省部市级科研课题十多项，或省级科技进步奖3项，发表论文20余篇
[*]研发新型皮肤活检环钻，瘢痕松解刀等皮肤外科新设备并获国家实用新技术专利
[*]中华医学会医学美学与美容分会委员
[*]中国医师协会美容与整形医师分会委员
[*]中国麻风协会皮肤外科与美容专业委员会副主委
[*]四川省医师协会皮肤科专业委员会常委
[*]中国医师协会皮肤科分会皮肤外科亚专业委员会学组副组长
[*]中国中西医结合皮肤科学会皮肤外科学组副组长
[*]四川省医师协会美容与整形医师分会副主委
[*]四川省整形美容协会皮肤分会常务委员
[*]中国整形美容协会微创与皮肤美容分会委员
专家访谈
黑色素瘤是肿瘤疾病中众多创新疗法率先试水的瘤种，很多研究都走在了其他瘤种的前列。请问目前黑色素瘤有哪些诊断方式？
邓颖教授：黑色素瘤的诊断主要包括病理诊断和影像诊断。黑色素瘤的定性诊断主要依赖于病理活检。首先推荐切除活检，即对病灶切除的同时送病理活检明确诊断。对于较大病灶无法完整切除的，可考虑行局部切取活检。黑色素瘤的影像诊断则有助于判断患者有无远处转移，通常首次筛查建议包括区域淋巴结超声、胸部CT、腹盆部超声、增强CT或核磁共振（MRI）、全身骨扫描、头颅增强CT或增强MRI，如有条件也可行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)。还有一些影像学检查可用于协助术前评估(包括X线、超声等)，如原发灶侵犯较深局部应行CT、MRI检查。
《2020 CSCO黑色素瘤诊疗指南》中明确推荐黑色素瘤患者治疗前基因检测做到应检尽检，基因检测对黑色素瘤患者的早诊早治非常重要，主要体现在那几方面？
邓颖教授：2020版CSCO恶性黑色素瘤诊疗指南在“诊断”部分以Ⅰ级专家推荐强调了基因检测的重要性，建议黑色素瘤患者治疗前进行基因检测进而发现可治疗的靶点，这些常见靶点包括BRAF、CKIT和NRAS等。
基因检测对于黑色素瘤早诊早治的意义主要体现在以下两方面，一是可以帮助发现特定的驱动基因突变，指导靶向药物精准治疗的应用；二是可以通过发现一些常见基因的突变，来判断病情的预后。
中国黑色素瘤发病率约在1.4-10万，每年新发患者数约为2万人，其中25%左右的中国黑色素瘤患者是由于BRAF V600基因突变导致的。对于携带BRAF突变的患者，NCCN指南将达拉非尼联合曲美替尼用于III期BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗作为1类证据推荐，同样中国2020年CSCO黑色素瘤指南也将其作为I级专家、1类证据推荐用于皮肤黑色素瘤系统辅助治疗。这一联合治疗已获得NMPA批准用于III期术后患者的辅助治疗。
随着精准医学的不断发展，黑色素瘤治疗也从化疗转变为靶向、免疫精准治疗，患者的生存得到了极大改善。目前黑色素瘤有哪些治疗方式?
邓颖教授：黑色素瘤首选手术切除，早期黑色素瘤可通过外科手术治疗获得较长生存，但中晚期黑色素瘤由于就诊时可能已进入晚期或出现转移，而错过了手术治疗的机会或是导致单纯手术切除效果并不理想。特别是IIB-III期的患者即便接受了手术切除，仍有高达60%~75%的复发率，5年生存率仅为30%~70%。化疗仍然是目前晚期黑色素瘤治疗及联合治疗不可或缺的治疗手段。免疫治疗与靶向治疗研究也正在如火如荼地开展，对于黑色素瘤的治疗进展也做出很大贡献。
临床上我们会从患者的分期、病理、肿瘤负荷、基因状况等方面综合考虑，为患者选择最佳的治疗方式。
对于黑色素瘤患者来说，辅助治疗是否必要？有什么优势?
戴耕武教授：对于黑色素瘤患者中Ⅲ期患者，手术治疗但这并不意味着治疗的结束。外科手术后结合辅助治疗，消灭体内残余肿瘤细胞、降低复发和转移风险。二者双管齐下，为患者争取更多长期生存机会。对于黑色素瘤患者，是否采取辅助治疗，还需要结合患者的病情和个人情况，个体化为其制定治疗方案。
其中，双靶“D+T”新辅助治疗的优势在于可以在抑制BRAF驱动基因同时抑制下游的MEK上下游双重抑制避免下游旁路的激活。早在美国临床肿瘤学会（ASCO）2012年年会上公布的两项Ⅲ期临床研究显示，曲美替尼（Trametinib）和达拉非尼（Dabrafenib），这两种作用于BRAF的新型口服靶向药可使携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的进展或死亡风险分别降低55%和70%，2020年9月，COMBI-AD研究5年随访数据正式发表于《新英格兰医学杂志》。研究结果显示，经完全手术切除Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者，通过1年“D+T”双靶方案术后辅助治疗，不仅能降低复发和死亡风险，过半数患者5年仍无复发生存，OS事件数尚未达到预设。“D+T”双靶方案组5年无复发生存（RFS）率为52%，且无明显的长期毒副作用。所有亚组中“D+T”双靶方案组均显示RFS获益。验证了双靶辅助治疗卓越的疗效和可靠的安全性。
对于晚期黑色素瘤患者而言，使用辅助治疗时出现不良反应后需要如何处理与应对?一定要停药吗？
戴耕武教授：对于治疗过程中不良反应的发生，总体处理原则：首先对不良反应进行分级，一般根据NCI CTCAE 5.0版（国际通用不良事件评价标准）分为1~5级，根据分级的不同，采取相应的处理措施。举个例子，双靶治疗中的BRAF抑制剂的常见不良反应包括皮疹、瘙痒、头痛、发热、关节痛、疲劳、恶心、腹泻、脱发等。其中，发热是BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼时较为常见的不良反应，2021 ASCO上报道的COMBI-A plus及COMBI-i研究中建立了新的发热管理流程，患者一旦出现大于38℃的发热或发热综合征，即刻选择双药同时停药，根据患者个体情况积极予以退热药或激素治疗，症状恢复大于24小时之后，双药同时恢复原剂量。对于反复发热的管理，予以新的阶梯行剂量调整指导，双药同时进行剂量调整。
一般情况下，我们不建议患者私自停药，而是应该及时与医生沟通，确定下一步是否停药或是修改治疗方案，治疗与生活质量两不误。
国家药品监督管理局（NMPA）已批许多用于黑色素瘤治疗的创新药物，这一政策使更多黑色素瘤患者获益。您认为还可以有哪些突破或值得关注的呢？
戴耕武教授：《2020医保药品目录》中，黑色素瘤领域的“D+T”晚期及辅助治疗方案以及一种国产程序性死亡受体-1（PD-1）单抗（特瑞普利单抗）被纳入了医保，使得中国黑色素瘤患者也能在医保政策覆盖下得到比肩于国际先进水平的治疗，满足了患者的治疗需求，为患者带来了更多生存获益。我认为，未来靶向治疗和免疫治疗会是我关注的重点。也期待未来能够有更多的创新药物能够凭借优异的研究数据被纳入医保，惠及广大患者。
III期黑色素瘤的辅助治疗区别于晚期治疗，早期接受辅助治疗有望提高患者生存，并且患者用药管理也将帮助延长患者的生存。
参考文献：
Enninga EAL, et al. Cancer Med, 2017, 6(10): 2203-2212
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Prof, Dr, J, et al. Translationale Forschung und Diagnostik beim Melanom. Der Pathologe, 2012, 33(2 Supplement):291-295.
Grob J J , Demidov L V , Jouary T , et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF(V600E)-mutated melanoma.. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2012, 30(18_suppl):LBA8500.
Reinhard Dummer, et al. N Engl J Med，2020，383(12):1139-1148.
1. Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO. P9525.2. Paolo A, et al. 2021 ASCO. P9560.
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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