肝癌诊断与治疗标的GPC3

第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳院士领衔的课题组经十余年攻关，成功研发出新型肝癌诊断试剂Glypican-3（以下简称GPC3）。日前，该课题组与福州迈新生物技术开发有限公司联合申报的GPC3检测试剂盒获得国家食品药品监督管理总局颁发的三类医疗器械注册证，将正式在临床推广应用。

据悉，研究人员从肝癌cDNA文库分离得到GPC3基因，发现其在肝癌中的阳性表达率高达80%以上，有望与AFP协同用于肝癌的早期诊断。此外，GPC3在肝脏良性肿瘤或其他肿瘤转移到肝脏的病例中为阴性表达，但在肝癌的恶性发展中表达水平逐渐增高，尤其在AFP阴性的肝癌患者中有较高的检出率，对于提示复发、转移及评价手术治疗效果均有临床意义。

一项meta分析显示，单纯AFP和GPC3诊断肝癌的敏感性分别为51.9%（95%CI：0.47-0.56）和59.2%（95%CI：0.55-0.63），特异性分别为94%
（95%CI：92.1-95.6%）和84.8%（95%CI：82-87.3%）。诊断性OR（DOR）分别为23.4 (95% CI 10.3-53.2)
和17.99 (95% CI 5.4-60.4)。如果复合两个markers，那么曲线下面积（AUC）为0.81 (95% CI 0.77-0.84).

课题组在大样本分析的基础上，建立了病理诊断试剂盒的标准化检测和评价方案，研发了GPC3检测试剂盒，并与迈新公司合作开展病理诊断试剂盒的多中心临床试验研究和产品注册申报。

该试剂盒为我国第一个具有完全自主产权的以单克隆抗体为基础研发的试剂盒，其临床有效性优于国外已上市的同类产品，特异性更强，细胞定位更准确。

王红阳介绍，该试剂盒主要用于肝癌的病理诊断与分型，尤其是肝脏肿瘤疑难病例，良、恶性的鉴别诊断，对临床开展肝脏肿瘤恶性病例个性化治疗和避免良性病例过度治疗具有重要应用价值。

肝癌早期标志物GPC3被发现
日期时间: 2012年07月26日      
近日，东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心主任、中国工程院院士王红阳率领其研究团队，经10余年艰辛攻关，1000多例临床实验，发现人体内一种叫“MXR7”（GPC3）的蛋白聚糖物可作为检出早期肝癌的分子标志物，目前，该研究完成实验室全部工作，获得国际、国内发明专利，已进入诊断试剂研发应用阶段。
      
王红阳告诉记者，与所有的肿瘤诊断标志物相同，作为理想的肝癌诊断标志物必须具备四大要素，即对肝癌具有高度特异性，在不典型增生结节及其它肿瘤中检测不到；敏感性高，能够在肝癌发生的早期被检出；检测方法简便、结果稳定，重现性好；取样检测创伤小，便于医生操作，患者依从性好。目前甲胎蛋白作为唯一一个应用最广的血清学标志物在肝癌的诊断和监测中具有重要的作用，但是对早期肝癌的检出率不高，极大限制了现有肝癌治疗手段的疗效。早诊早治的需求迫切要求找到新的肝癌标志物，特别是预警监测和早期诊断标志物，并开展医学转化研发，提高肝癌诊疗水平。GPC3符合上述四大要素。GPC3基因定位于人染色体X26.10，它参与了生长、发育以及细胞对生长因子的反应等生命过程。王红阳研究团队的多年研究表明，
GPC3在肝癌中特异性呈高表达状态，并在早期肝癌患者的组织中检测到它的存在，它的突变或表达异常经常与疾病相关。
      
王红阳研究团队研究揭示，GPC3作为特异的肝癌诊断标志物，对早期肝癌的敏感性为72%，特异性达到100%，在患者小于3厘米的肿瘤组织中均可检测到GPC3的存在，而甲胎蛋白检出率仅为22%；34例肝癌患者中有18例血清中检测GPC3为阳性，而20例肝硬化病人仅有1例检测结果呈阳性。研究团队还检测了肝癌患者血清中的GPC3，结果表明，当临界值为每毫升2.0纳克时，敏感性和特异性分别为51%
和
90%。王红阳研究团队还发现一个更为重要的现象，即在同样的样本中检测甲胎蛋白，二者并无明显的相关性，如果GPC3与甲胎蛋白检测联合应用，其肝癌敏感性可提高到72%。
      
王红阳认为，由于肝癌病因复杂，病程长，如仅依赖一个诊断标志物肯定不行，需有一组能够互补的标志物来发现早期肝癌已成为科学家的共识。GPC3不仅有助于早期发现肝癌，而且具有很强的肝癌特异性，如作为甲胎蛋白的补充，能够大幅提高肝癌诊断的正确率，是一个具有良好应用前景、非常有潜力的肝癌早期标志物。

CAR-T免疫疗法癌症科济生物
日前，科济生物医药（上海）有限公司（简称“科济）与上海市肿瘤研究所就CAR-T（嵌合抗原受体修饰的T细胞免疫疗法）的新技术研究与开发签署了为期5年的战略合作协议。

李宗海博士，科济生物医药（上海）有限公司总裁兼CEO

早在2015年3月，科济与仁济医院合作开展了 GPC3-CAR-T 临床 I
期试验来评估其安全性与初步疗效。目前已有6名难治、复发的肝细胞癌患者接受了剂量爬坡试验。数据显示2名患者体内的肝癌重要标志物甲胎蛋白（AFP）下降了90%以上，尤其值得注意的是，其中1名患者AFP指标恢复正常，预示CAR-T细胞起到有效杀伤肿瘤的治疗作用。GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖-3）存在于多种肿瘤之中，在肝癌中尤为常见。在体内和体外临床前研究中，GPC3-CAR-T疗法可以有效靶向并消灭GPC3阳性的肝癌细胞。从目前的临床初步结果来看，GPC3-CAR-T疗法十分安全，六名受试者均无严重不良反应。这些结果表明，GPC3靶点具有很好的肿瘤特异性，GPC3-CAR-T疗法有望成为一个安全、高效的新型肝癌治疗手段。

据科济董事长兼CEO李宗海博士透露：”如今参与肝癌试验的6名受试者的数据鼓舞人心，单次输注的细胞总数已达到109，并没有出现明显毒副作用。下一步的计划是继续招募受试者20名，在现有剂量的基础上继续爬升，以确定最佳有效剂量。“关于GPC3-CAR-T疗法。
关于GPC3-CAR-T疗法

GPC3-CAR-T细胞治疗是世界上首个将CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）技术应用于晚期肝癌治疗的疗法，科济目前在中国进行CSG-GPC3
T细胞临床I期试验，预计将于2016年中期获得临床I期试验数据。

晚期肝癌患者接受GPC3抗体的二线治疗，疗效不佳
发表于 2016-04-22 由 whyes
J Hepatol. 2016 Apr 13;�0�2DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.004
因为GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面，而临床前研究显示，使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。Codrituzumab就是罗氏公司开发的一个这样的单克隆抗体。
这是一个随机对照的2期临床研究，目的在于评估这个药物在晚期肝癌患者中作为二线治疗时的疗效和安全性。研究的主持者是MSKCC的Abou-Alfa教授，一共募集了185例晚期肝癌患者，按照2：1的比例随机接受codrituzumab或安慰剂治疗，没有中国大陆的中心参与该项研究，但其中亚裔患者的比例45%左右，约3/4的患者接受过索拉菲尼治疗。
又一次地，研究结果是阴性的。与对照组相比，codrituzumab既没有延长PFS（2.6 vs 1.5月，HR=0.87），也没有延长OS（8.7 vs
10月，HR=0.82）。但在亚组分析中显示出一定的苗头，在药物暴露剂量较高、外周血免疫细胞表达CD16较高和高表达GPC3的肿瘤的患者中，codrituzumab可以延长PFS或OS。此外，codrituzumab没有显示出什么特殊的副作用。
不知道罗氏公司会不会在进一步选择的肝癌患者中开展3期临床研究。

白云山(00874)发布公告，全资子公司广州白云山拜迪生物医药有限公司参与设立的广州白云山南方抗肿瘤生物制品股份有限公司在于2017年3月28日举办的“2017中国广州国际投资年会生物医药健康产业分论坛”上举行了挂牌成立仪式。

公告称，经该公司2016年第五次战略发展与投资委员会审议同意，拜迪生物与南方医科大学南方医院、东莞市长大生物科技有限公司、广东省粤科财政股权投资有限公司、自然人李明松教授发起设立广州白云山南方抗肿瘤生物制品股份有限公司进行新型抗肿瘤疫苗的开发及应用项目。项目公司注册资本为人民币9950万元，拜迪生物以无形资产评估价值入股，占50%股权，为项目公司的第一大股东。项目公司已于2017年1月取得工商营业执照。

据悉，新型抗肿瘤疫苗的开发及应用项目由南方医院李明松教授团队研发，旨在开发以GPC3(glypican-3，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3)为靶向的重组GPC3-HBsAg(乙肝表面抗塬)蛋白疫苗。实验表明，GPC3-HBsAg蛋白作为疫苗，对肝癌以及肝母细胞瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、肾细胞癌和肺鳞状细胞癌等表达GPC3的恶性肿瘤有安全可靠的预防和治疗作用。该项目开发的GPC3-HBsAg蛋白疫苗预计在5年内完成临床前研究，申请临床试验研究批文。

该项目目前尚处于临床前研究，预计5年内申请临床试验批件，并将在获得临床试验批件后开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验及产业化等工作，预计对本公司2017年度及未来几年的经营业绩不产生重大影响。

资料显示，该项目于2013年底，由拜迪生物(第一申报单位及第一责任单位)、南方医院(第二申报单位)、长大生物三家联合向广东省发展与改革委员会申报国家战略性新型产业区域集聚发展试点项目。截至公告日，该项目已提交8项国内专利申请，共获得人民币3290万元财政资助。其中，人民币800万元为中央财政无偿支持;人民币1990万元为广东省财政股权投资资金，由粤科投资管理;人民币500万元为广州市新兴产业发展资金。

公司认为，参与发起设立项目公司并承担研发支持及产业化工作将加速推动该公司在抗肿瘤生物制药领域的布局，符合公司长远发展战略。该项目如能研发成功并顺利实现产业化，将带来巨大的经济效益及社会效益。

值得注意的是，新药研制具有高风险、高投入、周期长的特性，药品从前期研发到临床试验、从注册申报到产业化生产的环节多、时间长，且每一环节能否成功均存在较大的风险。请投资者注意投资风险，理性投资。

上海东方肝胆外科医院国际合作信号转导研究中心主任、中国工程院院士王红阳率领的研究团队,经10余年研究、1000多例临床实验发现,人体内一种叫GPC3的蛋白聚糖物可作为检出早期肝癌的分子标志物。目前,该研究已获得国际、国内发明专利,进入诊断试剂研发应用阶段。

　　王红阳告诉记者,理想的肝癌诊断标志物必须具备高度特异性、敏感性,还要重现性好、患者依从性好。目前,甲胎蛋白作为唯一一个应用最广的血清学标志物在肝癌的诊断和监测中发挥着重要的作用,但是其对早期肝癌的检出率不高。

　　GPC3基因定位于人染色体X26.10,参与了生长、发育以及细胞对生长因子的反应等生命过程。王红阳研究团队研究揭示,GPC3作为特异的肝癌诊断标志物,对早期肝癌的敏感性为72%,特异性达到100%,在患者小于3厘米的肿瘤组织中均可检测到GPC3的存在,而甲胎蛋白检出率仅为22%；34名肝癌患者中有18名血清中检测GPC3为阳性,而20名肝硬化病人仅有1名检测结果呈阳性。研究团队还检测了肝癌患者血清中的GPC3,结果表明,当临界值为每毫升2.0纳克时,敏感性和特异性分别为51%和90%。更为重要的发现是,在同样的样本中检测甲胎蛋白,二者并无明显的相关性,如果GPC3与甲胎蛋白检测联合应用,其肝癌敏感性可提高到72%。

　　王红阳介绍,需有一组能够互补的标志物来发现早期肝癌已成为科学家的共识。GPC3不仅有助于早期发现肝癌,而且具有很强的肝癌特异性,如作为甲胎蛋白的补充,有望大幅提高肝癌诊断的正确率。

广药白云山联合南方医院开发新型抗肿瘤疫苗，有望填补国内空白2017-03-28 16:49:10 | 作者：
来源：中国企业新闻网【编者按】3月28日，由中共广州市委、广州市人民政府主办，广州医药集团有限公司承办的2017中国广州国际投资年会生物医药健康产业分论坛在羊城召开。...
3月28日，由中共广州市委、广州市人民政府主办，广州医药集团有限公司承办的“2017中国广州国际投资年会生物医药健康产业分论坛”在羊城召开。本次论坛聚焦工业4.0下生物医药健康产业的科技创新，举行了广州白云山南方抗肿瘤生物制品股份有限公司成立揭牌仪式。该公司将主要开展新型抗肿瘤疫苗的开发及应用项目，产品有望填补国内治疗性肝癌疫苗的空白。
广药白云山介入蛋白类生物药领域
合作开发新型抗肿瘤疫苗
广州白云山南方抗肿瘤生物制品股份有限公司是广药白云山属下全资子公司广州白云山拜迪生物医药有限公司与南方医科大学南方医院、东莞市长大生物科技有限公司、广东省粤科财政股权投资有限公司及李明松五方共同发起成立，主要承担的抗肿瘤疫苗项目，注册资本为人民币9,950万元。拜迪公司以无形资产评估价值入股，认购项目公司4,975万股股份，占该项目公司50%的股权，为第一大股东。
据悉，该公司承担的抗肿瘤疫苗项目是由南方医科大学南方医院李明松教授研究团队研发，属于蛋白类生物技术药物。该项目由广药白云山拜迪公司、南方医院和从事生物技术的研发及技术的东莞市长大生物科技有限公司三家单位于2013年底合作申报战略性新型产业区域集聚发展试点项目。目前，该项目共获得3,290万元资助，其中800万元为中央财政支持，1,990万元为广东省财政股权投资资金，由广东省粤科财政股权投资有限公司管理，500万元为广州市财政投资资金。
拜迪公司是广药白云山属下的生物医药研发、生产平台，以疫苗类生物制品、基因工程药品、基因工程辅料的研发和产业化为发展方向，建有两个符合GMP要求的生物制品生产车间。公司拥有2100平方米高标准研发场所，具备基因克隆与表达、动植物组织细胞培养、蛋白质分离纯化、转基因、发酵工程等的研发技术，是广州市“十·百工程”重点工业企业研究开发中心之一。
“一苗多效”抗肿瘤疫苗 市场前景广阔
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。
目前国际上抗肿瘤药主要包括传统化学药及蛋白类生物药两大类，为进一步提高药物疗效，减轻病人痛苦，蛋白类生物药的研发、应用已成为当今全球抗肿瘤药物发展的主流趋势。而蛋白类生物药又分为分子靶向药与抗肿瘤疫苗两种。此次公告的疫苗项目正是属于后者。
该新型疫苗属国内外创新的生物技术，对多种肿瘤有效，包括对特异性表达GPC3的肝癌、肝母细胞瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、肾细胞癌和肺鳞状细胞癌等恶性肿瘤均有效，并且实验证明兼具治疗和预防作用，免疫原性强，对人体安全。该项目构建的pcHBsAg载体作为一个通用平台，还可用于开发针对其他肿瘤抗原的抗肿瘤疫苗，以及开发针对某种病原体的抗感染疫苗。
据项目研发团队核心成员——德国肿瘤研究中心博士后、美国国立研究院研究员、南方医科大学南方医院消化科教授、主任医师李明松介绍，该新型抗肿瘤疫苗为全球首创，将填补我国抗肿瘤疫苗的空白，已提交了8项发明专利申请。
据悉，目前全球范围内唯一上市的抗肿瘤疫苗为国际制药巨头葛兰素和默克公司耗时10余年开发的抗宫颈癌疫苗，是国际抗肿瘤疫苗技术的一个重大突破。但是，该疫苗只针对宫颈癌，价格昂贵，市场被国外制药巨头垄断，且未在我国上市。全球范围内对安全、高效的抗肿瘤疫苗有巨大而迫切的需求，市场潜力巨大。若该产品顺利上市，前景广阔，将成为广药白云山新的重要增长点。

据悉，广药集团现有在研一类新药11个，覆盖蛋白类生物药、新型抗肿瘤药物、疫苗等中国版的“工业4.0”规划《中国制造2025》提出的重点发展的药品，其中新型抗肿瘤疫苗是广药白云山重点研发方向。

HLS2 发表于 2017-3-31 17:04
广药白云山联合南方医院开发新型抗肿瘤疫苗，有望填补国内空白2017-03-28 16:49:10 | 作者：
来源：中国 ...

血清AFP、GP73和GPC3联合检测