免疫疗法只有PD-1？多篇重磅研究揭示潜在途径！

本文来源： 医世象
Nature：CAR-T细胞的胞啃作用是免疫逃逸的关键机制

肿瘤细胞最可怕之处在于它们会在人体内不断的繁殖，生长完全失去控制。然而，它们也不光是在人体内混吃等死，它们会为了能活下去，和人体免疫系统展开一场互不相让的较量。最后，狡猾的肿瘤细胞总能逃避免疫系统的追杀，这究竟是何原因一直困扰了许多科学家。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Mohamad Hamieh和Michel Sadelain博士等通力合作，发表在《自然》上的研究，为肿瘤细胞逃避细胞免疫疗法的攻击带来了颠覆性的认知，其中引起免疫逃逸的关键因素居然是CAR-T细胞的胞啃（trogocytosis）机制！

研究团队在NALM6急性淋巴细胞白血病（ALL）的小鼠模型中，模拟了靶向CD19抗原CAR-T细胞治疗的复发过程。他们惊讶的发现，肿瘤细胞表面的CD19抗原在19-BBζ-T细胞输注的第32天至第70天显著降低。这些肿瘤细胞的CD-19抗原竟然都转移到了CAR-T细胞上！体外实验发现，19-28ζ-T细胞和19-BBζ-T细胞竟然通过一种名为“胞啃”的作用将肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到了自身细胞表面。

更多动物实验表明，不同共刺激分子的T细胞疗法对肿瘤细胞抗原的敏感性各不同。而不同类型细胞联合治疗可以抵消CAR-T疗法的“胞啃”作用，这或许是未来CAR-T细胞治疗的一个方向。

Cell：抑制外泌体PD-L1诱导抗肿瘤免疫反应

去年8月发表在《自然》杂志上的研究首次证实，不仅仅只有癌细胞表面携带有PD-L1，癌细胞的外泌体，其表面同样也携带有PD-L1！外泌体的PD-L1可以和T细胞直接结合并抑制T细胞的功能，这正是许多免疫治疗失败的原因。

发表在《细胞》上的另一项研究，将这个发现再次往前推进了一步。来自加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授等人发现，癌细胞表达了大量的PD-L1蛋白，并通过外泌体携带这些蛋白成功“潜逃”。外泌体在穿过淋巴和血液系统后，最终将PD-L1蛋白转运至人体免疫细胞的激活部位——淋巴结。

在利用CRISPR基因编辑技术敲除产生外泌体的相关基因后，原本免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤模型小鼠，竟然在接受免疫治疗后产生明显的效果！在抑制外泌体形成和PD-1/PD-L1抑制剂的联合治疗下，小鼠的生存时间明显较单一疗法延长。

研究人员提出了一种或许可行的治疗办法。他们在研究中发现免疫系统对于基因编辑后外泌体缺陷的癌细胞具有记忆能力，在此后不会再受到正常携带有PD-L1的外泌体的干扰，并且在免疫疗法的作用下将发挥癌细胞杀伤作用。也就是说，我们或许可以对患者的癌细胞进行编辑，然后将这些“癌细胞疫苗”重新引入体内，从而激活免疫系统发挥PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤作用。

JAMA：肿瘤突变负荷高，癌症免疫治疗效果好

免疫治疗的发展，推动了癌症治疗革命性的变化。然而，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，而且许多患者在接受免疫治疗药物后可能出现不同程度的免疫相关不良反应，甚至可能提前终止治疗。因此，提前预测患者是否适合接受治疗就显得十分重要。

一项发表在JAMA上的研究证实了肿瘤突变负荷（TMB）在免疫治疗中的预测效果。这项研究首次结合了大量真实世界数据，证实高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率达到了80.7%！不仅如此，其总生存期也延长到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。

研究人员在审查了Flatiron Health和Foundation Medicine构建的临床基因组数据库（CGDB）后，从275家癌症中心的近3万例患者中筛选出4046例所有临床分期的非小细胞肺癌患者纳入研究。这些患者的致癌突变基因分布比例，与癌症基因图谱的数据相吻合。

结果显示，高TMB（以20 mutations/Mb为界）的患者，中位总生存期显著更高，达到了16.8个月，是低水平TMB患者的一倍。不仅如此，高水平TMB的晚期非小细胞肺癌患者，临床获益率更是达到了80.7%，治疗持续时间延长了整整一倍多！

JEM：变异的PD-L1蛋白诱导免疫治疗耐药

来自日本癌症研究基金会的科学家们，在非小细胞肺癌患者体内最新发现了变异的PD-L1蛋白，这些变异的PD-L1跨膜结构域存在缺陷，能在患者体内诱捕治疗所用的PD-L1抑制剂，这或许是免疫治疗耐药的关键！

也就是说，癌细胞会表达假的PD-L1。假的PD-L1诱捕了药物PD-L1抑制剂，阻断了T细胞的再激活，癌细胞得以继续逍遥法外，而其中1%分泌变异PD-L1的癌细胞，就能够导致其他99%的普通癌细胞同样耐药！

一般的PD-L1是存在于癌细胞表面的，而这些缺乏跨膜结构域的PD-L1变种由于其特殊的结构将密布在癌症病灶周围，不仅充当了癌细胞的保护伞，还能诱捕PD-L1抑制剂！

不过，变异PD-L1的过度表达并不会影响PD-1抑制剂的治疗效果。也就是说，针对这类PD-L1抑制剂耐药的患者，PD-1抑制剂治疗或许是一种可行的办法。相关研究结果发表在《JEM》上。

JCI：动摇PD-L1蛋白，肿瘤完全缓解不再复发的关键或是IL-6

根据最新发表在《The Journal of Clinical Investigation》上的一项研究，来自德克萨斯大学安德森分校癌症中心的科学家们发现，IL-6/JAK1信号通路是PD-L1蛋白进行糖基化和保持稳定的关键手段！

通过联合使用IL-6抗体和免疫治疗药物，能有效抑制免疫治疗中肿瘤细胞的免疫逃逸，增强T细胞的杀伤作用。通常在免疫检查点药物的治疗下，患者血液中IL-6的水平可能会升高，从而引起免疫治疗副作用。而当前这种治疗方法可以抑制IL-6通路，一举两得的避免了副作用，从而延长了免疫治疗的持续时间。

PD-L1是一种高度糖基化的蛋白，而糖基化作用正是PD-L1蛋白保持稳定，并且能够和免疫细胞表面PD-1结合的关键。当前这项研究中的人员在肝癌细胞中筛选了大量的信号通路后发现，IL-6通过IL-6/JAK1信号通路上调了癌细胞中PD-L1的表达。JAK1通过磷酸化PD-L1蛋白相关位点（Y112）诱导PD-L1的糖基化作用，从而促进PD-L1的稳定。而IL-6更是通过调节PD-L1的糖基化过程上调了PD-L1表达。

研究人员在肿瘤小鼠模型中证实，当IL-6抗体和免疫治疗药物T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（anti-Tim-3）联合使用时，仅仅3个治疗疗程，模型动物的肿瘤明显消退，不仅总生存率出现了显著的改善，且其中30%肿瘤得到了根治。后续观察发现，完全缓解超过8个月以上的实验动物肿瘤完全不会再复发！IL-6抗体与Tim-3抗体不仅下调了PD-L1的表达，甚至显著提高了肿瘤病灶部位T细胞的水平，加强了免疫细胞的杀伤作用。

IL-6或许未来可以作为PD-L1/PD-1免疫治疗疗效预测的生物标志物。免疫治疗药物通常会引起患者血液IL-6水平升高，并导致免疫治疗副作用，因此，阻断IL-6通路不仅能消除免疫治疗副作用，还能有效延长免疫治疗的持续时间。

Cancer Discovery：NK细胞在癌症免疫治疗中将大有可为

由美国希望之城国家医疗中心的科学家开展的一项研究惊讶的发现，免疫治疗中通常被忽略的自然杀伤细胞（NK细胞），居然在检查点抑制剂治疗中起到了至关重要的作用！

这项研究发表在《Cancer Discovery》上，研究再次刷新了我们对免疫检查点抑制剂治疗的认知！一些癌症患者体内的NK细胞，居然同样也能够表达PD-L1蛋白，而免疫检查点抑制剂能够促进这类NK细胞杀灭肿瘤。

研究解决了一个临床上出现已久的谜团，那就是在一些病例中，虽然患者的肿瘤细胞并不表达PD-L1蛋白，但是癌细胞对免疫检查点抑制剂的治疗仍旧十分敏感。最新结果证明，这些癌症患者，很可能是体内的NK细胞被激活了！

去年9月发表在《JCI》的研究首次揭示，免疫检查点抑制剂同样能对NK细胞产生作用。而当前这项研究的结果证实，NK细胞对于免疫治疗的效果的确起到了十分重要的影响。不过，这主要是由于NK细胞中PD-L1阳性的NK细胞。

研究人员发现，PD-L1阳性的NK细胞，在遇到对其易感的肿瘤细胞后，能够成功被激活，并且分泌出更多的细胞因子和溶细胞颗粒，这最终增强了免疫疗法的抗癌效果。

不仅如此，PD-L1阳性NK细胞的水平与癌症患者的预后存在着明显的相关，而在PD-L1抗体的基础上联合NK细胞活化因子，还能再一次显著提高治疗效果。这项研究再次突出，NK细胞在肿瘤的免疫治疗中，将大有可为。