副作用大？总要说哪个副作用

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作者：三叉戟烤熊

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经常看到大家在群里讨论药物的时候，会说到副作用的问题，尤其是即将用药、面对选择哪个药的朋友，想知道副作用的对比，因此有三个关于副作用的信息会反复出现在病友群里：

（1）EGFR二代药副作用大
. Z: T$ {0 q  i6 A, u* U" N, o（2）EGFR三代药副作用小
9 y" f; [6 r0 S, L# r+ I# o（3）顺铂副作用大

那这三条信息到底对不对呢？上一篇文章结尾的时候提醒过各位朋友，讨论副作用的时候是不是应该先考虑哪个副作用呢？相比于临床试验的理想条件之下统计各项III-IV度副作用的发生率总和，真实世界中的患者平均年龄较高、基础病较多，更需要的信息是药物侧重哪方面副作用，从而在选择药物的时候，兼顾药效与副作用的考量。

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EGFR各代药的副作用对比

$ O9 E" `; X, y& ?9 a9 ]8 R7 e各代EGFR靶向药此前已经详细介绍过（点击阅读《讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（上）》），那么副作用又呈现怎样的态势呢？应该叫各有重点。

6 v& K7 E( \0 d: x" r* iEGFR一代药在最初发明的时候，大家都欢呼终于避开化疗药的呕吐、肝功能损伤、脱发、口腔溃疡和骨髓抑制了，但是随着用药大家发现好多副作用还是会出现。恶心和口腔溃疡，还有皮疹、腹泻，源自上皮细胞（皮肤和黏膜）尽管没有发生EGFR突变但是正常情况下也表达EGFR基因，因此也会受到靶向药的抑制作用，从而导致更新迭代的时候“老将凋零、新秀青黄不接”，皮肤或者消化道黏膜表面有了损伤，自然也就成为各种病原体袭击人体的漏洞。

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这个问题在不可逆性抑制剂二代药上更加明显，同时由于最早的EGFR二代药阿法替尼在开展临床试验定剂量的时候东亚地区没有试验组，这就导致了40mg作为体表面积较大的欧美人最大耐受剂量，在东亚人种中普遍已超最大耐受剂量，几年前日本的一项临床试验就确定了20mg阿法替尼作为起始剂量，继发耐药后阶梯式加量，最终的生存获益不弱于直接40mg，皮疹、腹泻副作用却大幅下降。皮疹和消化道反应这方面，三代药的奥希替尼则是相对温和得多，只是长时间用药会引起胃黏膜损伤的相对多一些。

7 J- G& v7 g1 f0 ^0 x评价“二代药副作用大”这句话，很难用错误来形容，毕竟在真实世界中，比较EGFR一代、二代、三代药副作用的时候，标准剂量之下共有的副作用：皮疹和消化道黏膜损伤所致的溃疡、胃痛、食欲下降、腹泻，二代药的中重度发生率肯定最高，可是一代药和三代药的各有副作用比二代药更重的方面，例如一代药所致的肝功能损伤、肺间质纤维化，三代药导致的心脏毒性、骨髓抑制（真实世界里中性粒细胞和血小板发生率远比临床试验时高）。

因此，不较真的话，这句话基本合格，详细比较各项副作用，我们最好还是用表格体现EGFR靶向药需要重点考量的副作用。

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注：以上信息源于真实世界观察，为便于大家直观获取信息，用星数表示EGFR靶向药之间比较的相对强度，不是数字的直接转化。
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一代药中的厄洛替尼，别看剂量数字小，这可是最大耐受剂量，而吉非替尼则是最小有效剂量。吉非替尼与埃克替尼的最大耐受剂量都是当前标准剂量的三倍。

% U8 D3 V8 w  h8 B. u( K达可替尼的副作用与阿法替尼相仿，而且同样具有剂量问题，达可替尼的45mg/QD经常导致无法耐受，而降为30mg/QD的耐受性良好，但是是否会影响有效时间暂未见研究。

" O1 n* S& O- \. J两个新的三代药阿美替尼和伏美替尼在真实世界中的观察与奥希替尼完全不对称，因此不做这种直观印象的比较了，只说明两点：同样作为三代药，皮疹、消化道黏膜损伤、肝功能损伤都相对较低，也都有心脏毒性（心律异常/Qt改变）和骨髓抑制；此前曾见阿美替尼出现心脏副作用无法耐药而改为奥希替尼可耐受的个例，也有奥希替尼出现血小板下降无法耐受而变为伏美替尼下降更严重的个例，但都是少数情况，具体真实世界中的表现依然有待观察。

“三代药副作用小”这句话实则漏洞比较大，长时间用药所致的胃黏膜损伤也需要专科处理，而心脏毒性和骨髓抑制是其他两代所不具有的，还经常是对症处理无效，因此也有一线三代药导致副作用不能耐受而考虑主动更换成一代药的。

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ALK、ROS1、MET

靶向药的副作用对比

" Q/ W9 T: K# t5 l8 {ALK、ROS1、MET的多款靶向药都可能造成外周神经炎性水肿的副作用，另外，心脏毒性（不同于EGFR三代药所致的心律异常/Qt改变，这类心脏毒性主要是心率下降）也普遍存在，尤其是克唑替尼和阿来替尼，很多患者不得不减量使用。

7 e$ n4 ]' F4 U- a$ E& X% t5 EALK、ROS1、MET的靶向药中，仅有塞瑞替尼肝功能损伤发生率稍高，但是普遍对消化系统黏膜都有损伤，尤其是克唑替尼和阿来替尼，经常是损伤的程度“刚刚好”——慢性胃炎导致的空腹胃痛，需要持续饱腹感才会不痛，一日三餐变成五餐、六餐，还得顿顿吃饱，也就导致很多患者朋友发现自己吃着靶向药越来越胖，同时还有些朋友出现高血脂症。

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化疗药的副作用对比

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由于化疗药分为周期特异性药物和非周期特异性药物，而不同病理类型的化疗药选择对比时一般不会所有一起对比，因此，我们只需要让几个有过节的冤家正面PK就好。

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（1）顺铂VS卡铂

顺铂的副作用重点在胃肠反应中的呕吐最重，而直接骨髓抑制较轻，因此，如果呕吐处理得当，副作用控制相对较好解决，反之如果处理不好呕吐，连续的进食障碍将会导致骨髓抑制也不轻。

0 j7 A6 E' J- l% I卡铂的呕吐反应一般情况下比顺铂轻得多，但是直接骨髓抑制会比较强，尤其是配合依托泊苷、吉西他滨的时候，出院需要备足升白针或者有提前安排随时就诊的医院。

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（2）紫杉醇VS吉西他滨

0 s; r* S5 O4 E8 o4 p- ?鳞癌治疗中，经常会比较两个药物的副作用，近几年晚期鳞癌基本上优先选择紫杉醇，尤其是已经基本上摆脱过敏和心脏毒性困扰的白蛋白紫杉醇、胶束紫杉醇的使用，我们直接比较新型紫杉醇和吉西他滨。

白蛋白紫杉醇、胶束紫杉醇仍然没能摆脱紫衫类药物的周围神经毒性，这个问题也是我平时经常说到的预防性使用甲钴胺，而不要出现周围神经炎再来“救火”。脱发这个副作用是紫杉醇改变剂型也回避不了的，好在对身体的直接影响相对较小，需要提升的主要是心理状态。

吉西他滨没有周围神经炎这个副作用，脱发的发生也很轻，基本上没有什么可见、可感的副作用，只是骨髓抑制比较重，尤其是血小板下降是当前肺癌常用化疗药中最重的。

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（3）新型紫杉醇VS多西他赛

' e! ?8 C) e; Y  D' f/ T4 y在鳞癌和腺癌的二线化疗中都经常需要对比。同是紫杉类药物，多西他赛和紫杉醇是不同的药物，而普通紫杉醇、脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇、胶束紫杉醇只是紫杉醇的不同剂型。

白蛋白紫杉醇、胶束紫杉醇在副作用耐受性较好这方面几乎完胜多西他赛，只是在药效对比的时候要考虑紫杉醇的细胞内浓度远低于多西他赛，也就是紫杉醇耐药之后仍然可以考虑没有交叉耐药性的多西他赛。

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（4）依托泊苷VS伊立替康

4 s9 t! y# W0 s4 D在小细胞肺癌的一线治疗中，其实并不是只能选依托泊苷，现实中选择依托泊苷占有绝对数量优势的原因不在疗效，而是副作用，伊立替康如果联合铂类，延迟性腹泻让现在“打完化疗就回家、挂号需要提前约”的医疗资源状态很难解决伊立替康的风险问题。而依托泊苷在联合铂类，尤其是更不易耐药的卡铂，即使高频出现的中性粒细胞下降问题往往可以教会患者及家属如何就医或自行处理。

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看过今天的内容，希望大家在比较药物副作用的时候，能够更注意明确哪一方面的副作用需要患者个体顾虑更多，而非单纯评价药物，更多的个体化考量、更细致的处理很多时候会成为决定治疗成败的关键。

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