EGFR突变肺腺癌转小细胞肺癌的预测与治疗

基因层面对于转小细胞肺癌患者人群的预测

统计显示大约5－14%的EGFR突变病患在接受一代及后序三代靶向药治疗后由于细胞形态转化为小细胞导致耐药。这些病人的病灶普遍保持了EGFR突变基因，意味着他们的小细胞是转化而来而非原发。转小细胞的肿瘤中不同时存在T790M或MET扩增等其他耐药机制。

Lee et al （2017） [1] 在 Journal of Clinical Oncology (JCO)发表的工作表明，在靶向药物治疗后由EGFR突变肺腺癌转成小细胞肺癌的人群是有可能被预测的。在这项工作中，研究人员研究了21名EGFR突变，经治疗后转化为小细胞癌的晚期肺腺癌病人，并对其中四名病患不同时期的不同病灶进行基因检测。研究发现小细胞和腺癌细胞的基因分化早在初次靶向药治疗之前就发生了；这些病人在仍为腺癌时期就同时存在RB1和TP53基因的完全失活。在分子层面，基因的失活可有各种原因造成，包括基因的插入和缺失，无义突变，或者失活性的错义突变。



图1: Lee et al （2017）［1］对一名肺腺癌病人在治疗期间转化为小细胞肿瘤的影像，病理，基因及肿瘤负荷的记录。该病人在初诊为肺腺癌四期带19缺失突变，治疗手段为吉西他滨＋卡铂两月，吉非替尼10月，培美曲塞3月，紫杉醇＋卡铂7月，此时主病灶病理仍为腺癌，19缺失＋扩增＋T790突变；之后三代药奥希替尼，14个月后主病灶及胸水均检出小细胞癌，仍带19缺失突变，依托伯苷＋卡铂两月后病灶得到控制。

RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%，与靶向药治疗后转小细胞的概率类似。研究人员进而对210份肺癌组织的Rb和p53失效情况进行对比，在17名发生转化和58名没有转化的病人中，在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外，转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。统计数据指出Rb和p53同时失活的肺腺癌病人有42.8倍更高的可能性在治疗期间发生形态转化为小细胞 [1]。


小细胞肺癌转化是怎么发生的？

然而，如果腺癌与小细胞癌一开始就存在，进展快速的小细胞为什么会在很长一段时间不出现快速复制？研究人员认为，Rb突变本身不会直接导致转化；小细胞的快速发展需要在一种酶（Apolipoprotein B mRNA Editing Enzyme，catalytic polypeptide-like, APOBEC ）的催化下完成。在肿瘤中，占优势的癌细胞(例如EGFR突变的腺癌细胞)被针对性的药物压制，而之前存在的缓慢增值的亚群（例如小细胞）就会主导临床的形态改变从而产生耐药性。


图2: Sequist et al (2011) ［2］对于肺腺癌病人靶向药耐药后检出小细胞癌，针对小细胞治疗后，靶向药重新复敏的病程描述。


作为发现靶向药治疗后转小细胞耐药机制的鼻祖工作之一，Sequist et al （2011）［2］ 认为耐药来自于靶向药对于肿瘤细胞亚组选择性的压力。这样的压力被清除后，这些敏感的癌细胞有可能迅速发展而重新主导病灶。换言之，这种基因层面的抗药机制也许是可逆的。Sequist et al （2011）给出了一个有趣的例子。 如图2所示，一位带有EGFR 21号外显子L858R突变的肺腺癌病人一线特罗凯使用了12月，期间效果良好，胸水和肺部肿瘤消失。一年后，肺部最大的病灶进展，病理发现转化为小细胞癌，带有初始EGFR突变及获得性PIK3CA突变。治疗手段改为放疗及依托伯苷化疗。6个月无治疗后出现胸水，两侧胸部出现肿瘤。此时病情对二线特罗凯再次响应（转化为小细胞肺癌经治疗后靶向药复敏）。

转小的发生时间及预后

虽然小细胞肺癌恶性程度极高，相比非小细胞进展速度快，由肺腺癌经靶向药治疗转小细胞却并不可怕，甚至从某种程度而言是幸运的。通过对2006至2016年在PubMed(美国医药图书馆数据库)中398份文献的检索，Roca et al (2017) [3] 分析了39名EGFR/ALK肺腺转小细胞的病例记录。该分
析发现，发生小细胞转化的中位期为19个月，长于预期的靶向药治疗无进展中位期(8-11个月) ［注意此工作收录的病例大多在三代靶向药进入临床之前；三代药耐药后转化的病例在Lee et al (2017)有更完整的记录］。从靶向药治疗到转化为小细胞肺癌的时间与性别及是否吸烟有明显关系。女性（HR, 0.21; 95% Cl, 0.08-0.54; p =0.001）及不吸烟（HR, 0.43; 95% Cl, 0.88-6.13; p = 0.09）转小细胞会发生的更晚。该工作表明，发生转化的时间长短与转化后的生存期无相关性。此外，转化后吸烟患者的生存期远短于不吸烟患者。



图3 左：影响EGFR/ALK突变患者向小细胞肺癌转化的因素。其中女性，不吸烟为良好预后指征。右：转小细胞后生存期分布。吸烟患者远远短于不吸烟患者。数据图示来自[3].


小细胞肺癌的治疗进展

虽然发生细胞形态转化成的小细胞仍带初始EGFR突变，其蛋白层面的EGFR表达却大大降低，导致这些细胞对于针对EGFR的抑制剂产生抗药性。因此对于由肺腺癌转化成小细胞肺癌的病人应当采取小细胞肺癌的标准治疗办法［4］。
对于广泛期小细胞肺癌的标准治疗一线采用铂类联合依托伯苷或依立替康或托普乐肯（癌康定）加减贯序放疗，二线托普乐肯，三线一般采用单药紫杉醇，依立替康，吉西他滨，长春瑞滨。

Oronsky et al (2017) [5] 总结了小细胞肺癌治疗的新进展。其中包括：1. 免疫治疗。小细胞肺癌对nivolumab及nivolumab + ipilimumab响应率分别为11%和25%。 免疫治疗应用于小细胞患者的主要问题在于治疗引起的毒性大，以及生效时间相对于生存期过长。2. 抗体－药物偶联物。Rova-T (要求患者DLL3高表达)及IMMU-132 (近期作为小细胞肺癌三线药物收到FDA快速评测）作为三线药物有望延长患者生存期。3. PARP抑制剂。2期临床显示仅对特殊DNA表达亚组有疗效。4. Lurbinectedin (PM1183). 该药物作为小细胞肺癌治疗二线药物正在进行三期临床试验中。其一期试验响应率高达67%，但是有严重的药物反应。5. 外延免疫药物－RRx-001. 该药物已被实验用于直肠癌，小细胞肺癌，EGFR突变非小细胞肺癌等癌种，发现其基本没有药物毒性，在二期临床中，RRx-001在超过50%的患者上成功反转了化疗耐药，使其可以重新使用一线铂类化疗药物。此外，RRx-001还可能保护由铂类化疗引起的骨髓抑制及肾脏毒性反应。

小结
近期的肿瘤学研究发现，在靶向药治疗后转化为小细胞的5-14%EGFR突变患者有可能是在治疗之初就被内定的“天选之子”，他们统一表现为腺癌时期就同时具有Rb1和TP53基因的失活。因转小细胞而发生的耐药时间与其他耐药机制相比没有明显区别，转小细胞肺癌患者甚至会更晚发生耐药。此外，对于这一部分患者，由于提前知道其大概率的耐药原因，还有可能对他们癌细胞的转化及耐药做出干预。

JCO对Lee et al (2017)的同期点评认为，确诊有EGFR的腺癌患者应检测p53和Rb的突变情况以对今后肿瘤演化的可能性做出指导。血液基因检测虽然可以有效找到T790M突变，却无法探测到细胞形态转化。因此对于转小细胞肺癌的高危人群，临床需更频繁的监测，在进展的初期就应及时重取组织做病理。未来的研究将注重于如何干扰向小细胞的转化，以及在高危人群的治疗中提前加入针对小细胞癌的治疗手段的可行性。

参考文献
［1］Lee J-K., Lee J., Kim S., Kim S., Youk J., et al, Journal of Clinical Oncology (2017)
［2］Sequist L. V., Waltman B. A., Dias-Santagata D., Digumarthy S., Turke A. B., et al Science Translational Medicine 3 (2011) 75
［3］Roca E., Gurizzan C., Amoroso V., Vermi W., Ferrari V., Berruti A., Cancer Treatment Reviews 59 (2017) 117-122
［4］Oser M., Niederst M. J., Sequist L. V., Engelman J. A., Lancet Oncol 2015; 16: e165-72
［5］Oronsky B., Reid T. R., Oronsky A., Carter C., Neoplasia (2017) 19, 842-847

非常有价值，收藏

这篇是干活，但是以前好像看到过。