NSCLC患者TKI耐药后再使用是否有效？

EGFR-TKI是EGFR突变患者的首选治疗，但获得性耐药将不可避免地发生。尽管目前针对获得性耐药机制的药物已经出现，但化疗依旧是临床上最常见的TKI进展后选择，而化疗后TKI药物的再使用是否有效也引起了人们的兴趣。一项回顾性多中心SEQUENCE研究探索了接受过EGFR-TKI治疗而后化疗的患者中EGFR-TKI再治疗的效力，结果于近日公布，编译如下。
背景

EGFR-TKI是具有EGFR敏感突变患者的一线治疗选择，但大多数患者经过10-14个月TKI治疗后，肿瘤会发生进展。获得性耐药机制包括T790M二次突变（约占60%），MET扩增（约4%）等，另外有30%的耐药机制还不清楚。一线TKI耐药后，化疗为最常用的后线治疗，TKI敏感肿瘤在化疗期间再次生长提示TKI的再使用可能是后线治疗的一种选择。台湾学者进行了一项回顾性非干预多中心观察性研究，探索真实世界中再次使用TKI是否存在临床获益。

方法

研究对象为局部进展或转移性腺癌或TTF-1（+）的非小细胞肺癌、具有EGFR敏感突变、TKI治疗进展后行化疗再次进展、再使用TKI转换治疗的患者。终点为ORR，DCR，PFS和OS。

结果

研究共纳入205名患者，其中57.5%为19外显子缺失，41.0%为L858R点突变。大多数患者一线接受吉非替尼治疗（93.5%），另外分别有5.4%和1.0%接受厄洛替尼和阿法替尼治疗。再次治疗患者中，89.8%使用厄洛替尼，只有4.4%和 5.8%使用吉非替尼和阿法替尼转换再治疗。

初次TKI治疗ORR为57.6%，DCR 92.2%；二线化疗ORR 13.7%，DCR71.7%；TKI转换再治疗，ORR为7.3%，DCR为44.4%。一线TKI的PFS为8.0个月，TKI再治疗的PFS为4.1个月。一线TKI开始时中位OS为35.9个月，TKI再治疗开始时的OS为12.6个月。

单因素和多因素分析显示，两次TKI使用时间间隔超过7个月，和PS 0-1分是ORR和DCR良好的显著因素。而两次TKI使用时间间隔超过7个月是PFS良好的因素（HR 0.62）。另外根据性别和突变亚型对患者进行分层，具有21外显子突变的女性患者再使用TKI具有显著延长的PFS（HR 0.51）。

点评

之前曾进行过TKI耐药后再行TKI治疗的研究。如LUX-Lung 4是使用吉非替尼或厄洛替尼进展后，再使用阿法替尼的II期单臂研究，在62名患者中，使用阿法替尼的ORR是8.2%，DCR是65.5%，PFS 4.4个月，中位OS 19.0个月。在LUX-Lung 1研究中，62名TKI进展后使用阿法替尼的患者具有敏感突变，阿法替尼再治疗的PFS为3.3个月。但这些研究规模较小，患者的EGFR突变状态也不是全部明确。而SEQUENCE研究则是目前最大宗关于TKI再使用效力的研究，证实了TKI药物假期后，再使用TKI依旧可带来获益。

关于这种时间间隔获益现象有一些假说。第一个假说是选择压力模型，大多数TKI敏感肿瘤细胞被TKI消除，而化疗主要杀灭非EGFR通路依赖的分类细胞，这样去除了EGFR-TKI的选择压力，当疾病再次进展时，TKI的敏感性恢复。这也可解释更长的TKI假期带来更大的TKI再使用获益。另一个假说是化疗对EGFR抵抗肿瘤细胞的活性。化疗杀死EGFR抵抗细胞，带来调节EGFR抵抗克隆的其他突变。第三种可能是肿瘤内异质性。肿瘤基因组具有异质性，可随时间进化而对不同治疗反应，这样在TKI假期时就重构了肿瘤细胞，EGFR突变细胞再次增多。

之前有研究表明，具有T790M耐药突变的患者再使用一代TKI后也有获益，说明即便存在T790M突变，肿瘤基因组也具有异质性。另外不同TKI的作用机制和血药浓度不同，因而耐药后转换治疗可能带来更多临床获益。

本研究是回顾性研究，而且没有探明耐药的分子机制。但研究反映了真实世界的常见临床情境，证实TKI的再治疗在延长生存中具有一定作用，是一线TKI和化疗失败后的一种值得考虑的选择，并且生存优势在药物假期较长和具有L858R的女性患者中更为突出。
参考文献：
Chang GC et al. Predictive factors for EGFR-tyrosine kinase inhibitor retreatment in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer- A multicenter retrospective SEQUENCE study. Lung Cancer. online December 14, 2016

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