原创 与癌共舞论坛
本文作者：飞飞外公
起因
2019年2月用外周血做了全基因检测，没有检出到基因突变，但是测得TMB（肿瘤突变负荷）为高（TMB=23个/Mb，样本为血液TMB≥16个/Mb为高）。
2019年3月从海南养生回到上海，例行二个月一次CT检查，发现肺部原发病灶直径从2mm增大达到2.1cm，引起了我的恐慌。
图一：2019年3月26号CT胸片
二个月之内，病灶大了2mm，这是以往没有发生过的。加之TMB高，表示靶向药控制已成困难，有耐药的迹象。我查阅了许多资料，分析后认为肿瘤突变负荷高是造成靶向药耐药的主要问题。加之原先EGFR 19del的丰度较低，只有1.9%(锁骨上淋巴组织)，如果还是继续服用靶向药的话，将会像现在一样，病灶会继续增大，随之而来的是发生转移。
我查阅了大量有关TMB的资料，比如TMB与化疗的关系，TMB与靶向药的关系，TMB与手术的关系以及TMB与免疫治疗的关系等，就是没有找到TMB与放疗的关系，也许TMB是近几年来出现的新概念，还没有这方面的临床报告的积累。那时，外婆正好确诊满三年，做了脑部、腰椎和颈椎的核磁共振、全身ECT和腹部B超等，结论是没有其它器官转移的发生。
当时，有两种治疗方案可以供我选择，一是手术根除，将右肺上叶局部切除，国外有许多这样的病例; 二是放疗。
由于手术创伤大，很快就被我否决。经过一个月的缜密思考后，于2019年4月19日找教授专家门诊询问有关放疗事宜，教授看了CT片以及各项检查报告，认为双肺没有结节，没有其它部位转移，可以做放疗。而且，病灶的位置较好，距离气管和食道都较远。
当时我曾提示，病人的TMB较高，他认为放疗与TMB没有关系。得到专家认可，我十分高兴。
我曾乐滋滋地对外婆说，如果放疗后肿瘤标志物降到正常水平就空窗，好好地修身养息一段时间，也许可以像筷子一样空窗一年，那该有多幸福！
放疗过程
2019年4月20日，办好全部大病医保，到放疗科病房找到教授，开出住院单及放疗的处方，精确立体定位直线加速器（SBRT）剂量: 50Gy/5Fx 12野，隔天一次，每次10Gy。
2019年4月24日开始，至2019年5月1日结束。放疗期间，外婆没有任何副作用表现，每次中午结束放疗后，去附近的阿根廷餐厅一块牛排，补充蛋白质。下午睡一觉。放疗后没有咳嗽等症状。
大约一个月后，每天下午四点左右，有低热症状（37.4℃左右），持续一个星期左右。估计就是放射性肺炎造成的。
一个月后，2019年6月3日复查CT，病灶几乎没有变化，只是密度似乎有点变小。据说放疗的效果是几个月后才会显现，就放单飞让外婆于2019年6月18日单独去海南五指山修心养身。
图二 2019年6月3号 CT 三维重建 病灶的密度变小。
一个月后CT复查，肿瘤缩小，CEA下降，靶向药有效。
2019年6月18日至8月18在海南五指山养生。
2019年8月19日返回上海。
2019年8月21日CT 复查。
图三：2019年8月21号CT，原发病灶缩小，出现较大面积“放射性肺炎”，第一次出现少量胸水
图四：红圈处，密度较低的浅灰色即是胸水
图二、三以气管形状作为参考，可以看到原发灶缩小，但是出现大面积的“密度增高影”。放射科报告提示“出现长径4.5cm不规则密度增高影”，但是教授认为不要处理，是放射性肺炎。
只要搜索“放疗与抗血管生成”，就可以看到许多有关“放疗的同时使用抗血管生成药”的的论文与病案等。
几乎每一次复诊，我都要求教授使用贝伐珠单抗，遭到他拒绝。他的理由是“我不能依据肿瘤标志物来换药”，在专家面前我只能无语。现在回想起来，这个密度增高影其实就是新的转移灶，是原发灶“逃逸”造成的。在出现放射性肺炎的同时，右肺的底部，也出现了结节。
图五：右肺底部的红圈处胸膜出现结节
图六：2019年10月28号CT，胸膜处结节增大
图七：2020年1月6号CT，红圈处结节更大了
图八：2020年1月6号CT，红圈处胸水明显增多
图九：2020年1月6号CT，原先被放疗科医生认为是“放射性肺炎”不需处理的病灶，密度明显变大，临近胸膜增厚，出现结节。
这上下两张图为同一位置放疗前后的变化，原病灶“逃逸”了。
治疗
从这次CT开始，肿瘤标志物逐渐升高
放疗前
3月17日 CEA 17.98
放疗后
5月22日 CEA 46.66
6月14日 CEA 85.62
海南五指山养生期间用药:
2019年6月14日
9291单药
2019年7月4日
开始9291+易瑞沙
2019年7月12日
因口腔溃疡停易瑞沙，9291单药。
2019年7月15日
9291开始每逢“5、0”停药一天，即“吃4停1”
2019年7月18日
开始联阿西替尼 2×5mg/D
2019年8月18日
停服阿西替尼，9291单药吃4停1，一直维持。
2019年8月19日
回上海后，休息一天，马上复查。
2019年8月21日
CEA 36.19
说明这二个月用单药或联药，
基本上还可以控制住的。
2019年9月23日
复查CEA 38.87
2019年9月24日
停服9291，改服2992 60mg/D
2019年10月7日
复查CEA升至46.02
2019年10月8日
改服正版阿法替尼40mg/D
2019年10月25日
复查CEA升至72.91
2019年10月26日
停阿法替尼，服9291联易瑞沙
2019年11月11日
停9291，服易瑞沙单药
2019年11月11日
CEA 升至92.37
2019年11月12日
联XL184至11/31
2019年11月26日
CEA降至79.64
2019年12月1日
易瑞沙联阿西替尼2×5mg/D
2019年12月15日
因腹泻严重，停阿西替尼，开始单药易瑞沙
2019年12月17日
CEA 104.13
2019年12月18号-12月31号
特罗凯150mg/D
联XL184 50mg/D
2020年1月1号-1月7号
易瑞沙联XL184
2020年1月6号
CEA 176.36
CA125 45.41
2020年1月7号
CEA 154.36
CA125 21.90
2020年1月16号，复查CT及肿瘤标志物发现异常后，立即转入肿瘤内科。
肿瘤内科副主任医生认为，不管怎样，现在这是病灶增大，结节出现等，与肿瘤标志物升高相符合，决定马上化疗，并开出化疗前的各项检查。我同时联络燃石基因驻胸科医院的业务代表，用外周血做基因检测，目的是检查有没有新的耐药基因出现。
2020年1月18号，收到燃石的基因报告，只有二项基因突变，T790M 丰度0.11%和EGFR 19del 丰度0.1%，第一次检测到790突变。
化疗的方案是培徳(培美)0.845g +波贝(卡铂)450mg，都是国产的，说是医保的规定。我提出是不是靶向药不要停服，被主任怼了一句，“不停靶向药，我怎么知道化疗有没有效果！”
医生马上开出化疗前的各项检查，血象很好，心电图正常。定于2020年1月8日上午立即化疗。
那时疫情还没有传至上海，外婆的胃口恢复很快，遂决定于1月14日还是按原先的计划去西班牙的地中海海边城市马拉加休养二个星期。让她随身带了9291和XL184备用，以防万一身体不适。
在西班牙期间，天天好心情、好胃口，几乎每天散步在一万多步，最多的一天在海边走了三个多小时，达二万多步。女婿见她状态很好，就驱车到葡萄牙玩了五天。我们天天视频，他们都吃胖了。
由于疫情发展迅速，各种担心被排除后，还是决定按计划乘坐法航班机如期返回，于2020年1月29日回到上海。休息一天，胸科医院上班的第一天立即做各项血检。
2020年1月31号 肿瘤标志物全面上升，其中：
看到如此报告，于第二天（2月1日）立即做B超，B超提示胸水78×27mm较去年12月17日的52×11mm增加不少。好在当时病人极少，立即挂号做CT复查，报告很快就出来了。下午即找到医生。
2020年2月1号CT报告内容
检查描述：
右肺上叶前段可见一长径约5.4cm不规则密度增高影，邻近胸膜凹陷，范围增大。两肺见少量条索及斑点影。两肺新发结节影，纵隔居中，纵隔内见多发大小不等淋巴结影，短径小于1cm。两侧胸膜轻度增厚，右侧胸膜新发结节伴右侧胸腔积液增多。心脏形态大小正常范围。局部胸椎结节状高密度影。
检查结论：
右肺上叶阴影，结合病史考虑肺癌治疗后改变，较前范围增大。两肺少量纤维灶。两肺新发结节影；两侧胸膜增厚，右侧胸膜新发结节伴右侧胸腔积液增多。局部胸椎高密度影。请随访。
下午找到肿瘤内科成柏君副主任，她同意我的看法，化疗无效。她见了燃石的检测报告后，决定调整方案，改服正版奥希替尼。于2020年2月1号当天下午就服了第一颗。当时，我庆幸医生没有坚持做完二个疗程再评估的做法。
我相信正版奥西替尼肯定强于YL，就像老马说的，“一分价钱一分货，十分价钱二分货”。
但是医生没有用贝伐珠单抗，心里还是觉得不安。2月3号，正好是成柏君主任的专家门诊时间，立即预约挂号。只有一个目的，直接要求用贝伐珠单抗。成主任立即同意，真是位体会病人痛苦的好医生！第二天（2月4号）即用500mg贝伐珠单抗滴入。
2020年2月20号，用贝伐的15天后，检查肿瘤标志物，全线下降。
虽然是下降不多，但是可以说控制住了，没有继续恶化。
将于2020年3月6号做CT、B超等复查来证实，否则还将变换方案。
2020年2月26号，第二次贝伐已用。
几点体会
1. 谨慎对原发病灶采用放疗，不管是SBRT还是射波刀，特别是TMB高的晚期病人。癌细胞是不可能被杀死的，他是本人的细胞，比你本人还要聪明。对于晚期病人，放疗仅适合于局部治疗。
2. 放疗期间，癌细胞有足够的时间“逃逸”，他会很快找到适合自己生长的部位，迅速增殖。放疗后癌细胞逃逸形成的“据点”比原先的面积大的多。估计现在做TMB会比以前更高(可恨的疫情，现在基因公司不接受个人提供的血液样本)。
3. 癌细胞在肺内，还是遵循在新生血管转移的规律。在放疗的同时，不可缺少使用抗血管生成药。外婆只是听从医生的指导，还是联合易瑞沙。我查阅的资料与病案反映，效果最差的就是放疗联易瑞沙，我们又一次得到验证。
4. 筷子SBRT的效果非常好，治疗结束可以空窗一年，太幸福了。我猜想可能放疗结束后立即联合顺铂化疗; 其次是当时早期的TMB还是比较低的。
5. 当放疗后，外婆培美+卡铂化疗无效，也证实了TMB高的患者化疗是无效或是弱效的。
6. 外婆放疗前的状态，现在如果要我选择，手术根除还是放疗，我会毫不犹豫地选择手术。
纯属个人看法，仅供参考。
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