《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果

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《自然》子刊：阻断CD36，大幅度提高免疫治疗效果 4 v" v9 Z* s% [- c5 o   @$ |0 J* N! C7 b 原创 与癌共舞 6 }, g& ^" q- k6 d# W, S& u # R! M- X% z6 E5 ~8 [" O7 r5 P 8 g+ `3 K2 y4 Z; o * p! t& B$ e5 R; ^ , Y1 w: ]' K) h& E4 @6 ~                                登录/注册后可看大图 1 I( w) V9 ?$ }# I5 z! O " s9 J1 w2 ~" F, b5 _$ g2 Q                                登录/注册后可看大图 ; k: ~$ A6 O, F ! J, S8 P  P' b! @2 `5 A! V: T8 d & w1 R$ `) k7 _& V' b3 z$ y 近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。 % q. r1 [  L: u, |7 B' r 6 f6 F; g* M& @: |; r8 h6 ~) I ' b8 r' j7 [. b* w# d7 C                                登录/注册后可看大图 * Z% I( Z; d+ O  ~( I   S2 n  v/ g) w# L. J 3 C2 Z. e  T" q& { ( G* N' Y7 A2 q. _ 在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。 7 l+ x7 ?+ M$ Q6 J% u 我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。 5 g: v8 q4 t: ?& r# K9 J- y+ t! ? 如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？ ) |; l  J& M  F 9 N7 }! C( y' s, u5 p  V 为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。 $ t& R8 h7 X8 c' I6 ^# V 他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。 + V$ x: [. Y5 \; V) c) M* W! g . J- j0 w7 S7 T2 z( e                                登录/注册后可看大图 $ {7 U( T4 G( c) w! v+ r7 j ( ]/ S" N+ |, `, t$ Z 肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加 / n- X5 G  ?7 |/ H! _5 G5 U 不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。 在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。 3 t/ k7 ^9 x: X7 D3 X3 i 他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。 3 N# Z& `8 }/ q; C3 [, ~ 而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。 - I1 `- J& G4 x! ` 除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。 研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。 2 M& h2 q7 b$ S9 H* B6 X. y: K 那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。 . ]7 V$ L1 o0 E+ A$ ]! A* ? 经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。   Y& M1 X1 [* i 2 Z; J8 U/ j( ?" v6 a                                登录/注册后可看大图 ' y! H; }4 C2 @2 K1 w 最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。 然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。 4 r/ W  _' i' t9 d 他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。 结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。 + H+ }$ U5 b2 Q' Q; b; t 3 g. Q" W, J. t* f  {                                登录/注册后可看大图 . [1 Z: }; @+ g9 P9 I; ` 5 w' C+ L" @2 h 这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。 0 }5 h7 Y2 ?- M* a9 I

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这个阻断CD36，目前还没有形成药物是吗？

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