本帖最后由 costa_na 于 2013-11-6 13:10 编辑
老马发的原文档读了一半 有几个地方确实没怎么看懂 请教一下老马和其他前辈
1. Notably, the T790M-harboring cells described here are distinct from the recently described subpopulation of EGFR-mutant cancer cells lacking T790M that transiently exhibit a distinct phenotype characterized by the engagement of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) activity, hypersensitivity to histone deacetylase (HDAC) inhibition, altered chromatin, and an intrinsic ability to tolerate drug exposure (23).
这段貌似说的是本文描述的对E(erlotinib)/B(BIBIW2992)产生耐药的细胞仅限于长时暴露在TKI之后发生T790M突变的 后面一句对其他耐药细胞系的描述确实没有看明白 所谓的"an intrinsic ability to tolerate drug exposure"又是指的哪种呢？
2. Fig. 1A/1B的抑制率/浓度曲线图确实没能搞懂 按照常理应该是浓度越低->抑制率越低 这两个因素之间应该呈现正线性关系不是么？
A: 呈倒“S”型的负相关 这里的抑制率可以理解为存活的细胞数
3. Fig. 2C对EGFR下游信号通路的磷酸化质谱分析图也没看得太懂 谱线的粗细应该表示底物的磷酸化程度吧？
A: 是的
有几篇引用的论文感觉还挺有帮助的：
"The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP" (PDF) 详细阐述了T790M突变引起EGFR对ATP结合性增强导致的耐药性发生机理
"The T790M “gatekeeper” mutation in EGFR mediates resistance to low concentrations of an irreversible EGFR inhibitor" (html) T790M导致EGFR对低浓度不可逆TKI发生的耐药性的研究 有助于阐述为什么2992在E/G耐药之后只能维持较短的时间
继续研究这篇论文
今天又捡起这篇paper看了一下 对这段比较感兴趣：
By contrast, H3255 (L858R) cells, which also acquired T790M in response to continuous TKI exposure, neither regained TKI sensitivity nor lost the T790M after multiple passages in the absence of inhibitor, and they grew at the same rate as the parental line (fig. S3).
不知道有没有其他数据可以进一步支持L858R比Del 19更难恢复对TKI的敏感程度
Fig. 4D
(D) Patients receiving first-line erlotinib as part of a phase II trial. Four of 14 patients (28%; patients B, C, D, and H) were continued on treatment with single-agent TKI (erlotinib or gefitinib) for >6 months after RECIST progression. Asterisk denotes the presence of T790M.
我没看错吧 患者C是在进展之后又继续服用了55个月（近5年）左右的特！ 总生存期超过了84个月（7年）！
这几篇paper大致看得七七八八的 除了有机化学分析WZ4002为毛能选择性的抑制T790M那节着实没看懂外（化学已退化至初中水平） 其他应该都看明白了 总结一下：
1. WZ4002死得冤枉
2. 包括19Del/L858R+T790M+L718Q的三突变貌似牛B得还没找到对手
3. 竞争ATP的方法屡试不爽 就不知道什么时候这条路彻底失效
4. CO-1686仍然遥遥无期
楼主，方便告知4002的购买途径吗？谢谢！
我家肺腺脑转肝转，化疗无效，CEA不敏感，E靶点野生，V靶点有两+，目前服特5个多月（有效），正在考虑后期用药方案，方案1：吃到特耐药再换2992；方案2：尝试特+2992或特+4002延长耐药时间；方案3：特耐药前换V靶点药（如凡德、T药、阿西），请高人指点，谢谢！
小伍 发表于 2013-6-13 17:29 static/image/common/back.gif
楼主，方便告知4002的购买途径吗？谢谢！
我家肺腺脑转肝转，化疗无效，CEA不敏感，E靶点野生，V靶点有两+ ...
谢谢！
很迷茫，现在我妈妈凡德无效的情况下，是换阿西替尼还是4002,？如果换4002，那也吃两个月换其他的药？
另外4002每天的用量是一天两次，每次150MG？
请问下有没易/特耐药后经化疗有效再试4002的病友啊？
如果4002有效能否再吃回易或特？
准备试试这个，期待对脑转的效果
是否是2992耐药或者无效都可以试一试这个？
谢谢分享，听说吃4002会便秘，如何预防？
wwdcz 发表于 2013-7-7 17:22 static/image/common/back.gif
谢谢分享，听说吃4002会便秘，如何预防？
试一试西梅汁，很好效果的。。。。。