ALK抑制剂比较6 c# b! J* y+ K4 i, ?. i
1、基本信息2 |) t9 q/ ^) B
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市4 n0 }. E% z0 e8 r! X2 r# |, @
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市4 n* t8 z! M O; k2 ]) K5 G( ~, t
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
: o, T$ [+ X. j4 wCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市; z% O+ T6 v5 j& h5 x
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市8 z* ], G( z6 a. h2 G0 u
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
& u O& `" |" k7 S* e* c2 g2、有效率比较
' U3 _# @- T" b7 Y8 R药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力; i" {+ ^- v. d/ o4 F) X, u2 f
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）7 k2 a7 |4 N5 ^
61%（N= 190） 9.8月
9 f% C( n' K C" g4 t @" N* o11.2月 无
8 c+ Q. D' P( k# d! g% q) @- FAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强8 L% u* J2 T8 n$ e0 G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
* x' f/ B( |) _7 H7 T: \, SAlectinib/CH5424802 ALK阳性
8 w+ B; f: @( n/ Z- v" iCrizotinib耐药
, E# F7 M& \- M, t; }Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
6 @! [" }5 b: v# _1 ] j) {# W54.5%（N= 47）, W- n4 w( o1 ~8 U
59.5%（N= 37） 12月
) Z5 m a Q/ w' j. R( @; U>4月0 {! ]* x) j/ r
5月 强
: M) g- j7 u1 Q, s, ZPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
' H" \3 h& K! \& D4 i注：
. l; \1 ] O; L% {一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/% Z; ? `- S& ^) c k$ E% Z3 k- c' k
8 ?8 j" ?8 C1 m/ M2 g7 u
6 T$ ^% V/ v4 m9 E
' Z r7 j+ ~3 u- t; A6 _$ t( |4 D) m$ J- Z
! q) j# O+ P+ g% q
2 _9 x# o$ z9 e# T
' q, O# N7 s) ~5 l) M) H3、副作用比较
. s. c6 {) A0 r/ \7 k* r% D: Q$ o（1）Crizotinib/克唑替尼% @# i: x9 u8 S5 ^) w5 j9 V. o2 J, W- n
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。; z" q9 ?& e. C: D3 Z% n& p
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。4 q6 c. |+ |& w& c b
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
k4 e, W" Q. X8 G（2）AP26113: H1 P! H! N d
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
; T3 N: k" Y; U0 Y7 \4 O: x* \ 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。: ]( P$ O: _. g6 U4 x" v
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
! w" ]5 b- Z" i9 }2 s- m( ^/ V: ~（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
: B- I7 n' V+ [6 [+ |- k$ Z; D i 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。# `. Z4 o# `$ c1 [2 N( J
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。: L' t/ p+ y$ \& }$ _
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
. e9 C% E; L3 j1 C1 z' r/ Q（4）Alectinib/CH5424802
% @+ X$ Y. \7 x3 R 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。) n: n$ c, l/ E* d w
（5）PF-06463922# q; P$ }9 R- w* d5 [$ H: m
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。+ n% K9 y {) t- p5 N
4、ALK耐药情况1 x, @' k% @0 b3 L$ a
* S4 z. r( q- \! d$ o4 X3 }; t: @1 b0 x% p1 D
# b6 ~# o: M$ H3 z0 s! ~/ k
! ^4 v/ R/ j: y- k( ~% c0 y
* ?3 v3 q. ~7 ^" k, q
" W$ a. e3 O2 I: @. ~. g
) I$ B, s D/ ?
3 [0 `+ {' c% g: X2 k1 L) t* ^! Y5、靶点比较
% \) [% r" d; o; U$ K
" X3 |/ r- w- x" `4 k5 `ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
/ Y) R8 C9 C; b0 r% n/ K/ cL1196M（最常见） × √ √ √ √
# p5 _" Z7 a5 r& D( PG1269A（较常见） × √ √ √ √
, u5 p8 J; x6 gS1206Y × √ √ √ √2 T5 s$ K: `7 ~+ m) A
G1202R × √ × × √/ e3 G" h% S O) A
1151Tins × × × √ √" g* Y" k6 F- J6 [- q y
L1152R × √ × √ √
7 k8 D' e* o5 Y! PC1156Y × √ √ √ √; G0 `* z! ~& C7 L$ r
F1174L √ √ √ √ √
* K6 t, R3 i2 s8 F& @. XI1171T × √ √ × 缺数据
6 d7 Y# ~: O) U* @V1180L × √ √ × 缺数据7 P3 Z. B* k6 | z5 b0 b
ROS1耐药
2 n# l) y% r: L- C' _G2032R × × × √ √) z) \9 P* z5 h" J" D$ X
6 x8 C7 a( s" ]; t1 }4 G
/ L( S$ y4 f* e& f6、使用顺序（仅供参考）0 p% h1 I( {9 [4 h3 t
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。 f! |7 |' t$ [% I
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
* G$ p; Y% Y2 a7 u9 E ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。8 b# m# B+ s5 v8 i) O. h8 o7 G0 F: J
7、小结
: H* y) M5 F/ @7 @4 H( v' R, { 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
$ L) p, I- r$ l3 gCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - - E9 Y* U( U) g
AP26113 **** **** ** ****
( B8 Z7 Q5 Q( J+ H$ |Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** . Y5 I d/ u! G) P
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
) t9 ?! K8 _7 m1 {5 O* ]PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
