ALK抑制剂比较8 P! P) F( a: l5 Y
1、基本信息3 l: A( a4 A6 r! j- p% Y& T! o& h- i
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
& t' a, ^8 a3 [Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市1 O' L8 D8 A6 J4 D' t9 Y
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床0 t9 l9 L' }# X* u( k5 }7 K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市: w5 s z; ~7 K. I# v# i2 Q
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市6 J6 B6 M2 a& A. X# }- B
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
6 A8 |8 h% F3 [! f7 K$ w r! S2、有效率比较
) }0 Z' {! e1 z% Y药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
9 C! ~3 @- D. bCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）1 S9 q0 p6 O# l4 m
61%（N= 190） 9.8月1 b" x' Y, ]6 i( s0 L7 X
11.2月 无
# t. F& N: n9 Q' jAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强9 l! x7 }1 I% u! v
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
8 T j) F; {9 b$ z, N4 Z' VAlectinib/CH5424802 ALK阳性0 a* t% x) g+ ]. J
Crizotinib耐药1 q# ^. K" \ U1 q+ N# u; O- x
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）: t8 ?) h1 f; H% [5 [
54.5%（N= 47）
8 s6 k( k0 d2 G9 e0 F, g) B$ Y59.5%（N= 37） 12月
( q0 V0 m; W. A) k! l" L# j* p>4月( Q( D0 A. f& s% x# e
5月 强$ n5 w9 }; P( d2 S
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
+ u6 {, [+ o$ c. b注：2 y9 A; X! @+ w' c
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
* R% I& e2 \ R9 K
( z$ l i6 |$ h! n9 s! A
0 z4 O* m( o7 Q( s1 N% X) F% g/ z3 J8 q
2 Z2 D7 u# r* w: |3 d; j- N
) d4 ?3 q! ?6 Y/ ]- n
% s0 ?7 g0 ?" E ?. N' l) _ b" _$ Z* }; t5 y, S$ q+ m6 P, w
3、副作用比较) s9 O/ E5 u" M! [! s5 M9 r
（1）Crizotinib/克唑替尼 L' M& [/ e0 _9 ^$ T: C
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- m8 q1 N* p' n9 `! M5 q5 ^! A5 D# ?- n f6 y
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。% U f+ H" Y6 {3 Y8 ^
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
W8 Z; W% r" M（2）AP26113
2 w) D9 n5 d3 s0 ` 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
( Z5 z* h2 m4 @9 a 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
, M2 \9 I& q: z3 L% w- @26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。- g V2 A# O6 E4 X
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼& \+ F- O! @ c% }6 |% _) r4 b
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
n; [) [; _) |. K% | 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
6 A; Q7 k" A# @. [+ a0 J* w 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。4 w u9 Q9 A" x; L1 C- l4 `8 N
（4）Alectinib/CH5424802% r1 y6 c0 v# T7 q
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
% P t( O( a; j& v: V（5）PF-06463922
, l3 L& j* p" s; H: W6 I# p$ v 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。$ O$ f) @# T0 ~$ r! {: n q
4、ALK耐药情况
& V' Z4 f; S1 N# m0 k2 l0 p
E4 W! S& Q6 z( R) u
3 o/ d, _, \/ ^- w# ^7 e3 R/ J6 ^" f8 c! J/ Z4 h
6 r3 s1 v1 r% l7 O2 h t6 x
( C0 Q, I( O% P5 S7 `
* N+ v$ a l; L" [" R# y3 o
5 Z, X, X1 J, e# G# T6 K; X$ b) M }4 b1 T* m- b6 ~
5、靶点比较2 U" Q4 }, J& a! c; F& S3 V
8 m4 E, c* C5 Q0 O# B- d* uALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
7 L, Z0 k% Z; `& ^L1196M（最常见） × √ √ √ √
6 I4 {. m t& y1 T$ N4 bG1269A（较常见） × √ √ √ √/ `9 w2 w0 |6 E/ H
S1206Y × √ √ √ √* `7 }5 J0 E4 F1 Q, S. T
G1202R × √ × × √
/ U5 {1 \& P4 O+ |- \6 Q# v0 i1151Tins × × × √ √* G- y' B- Y; E+ o' T
L1152R × √ × √ √% |6 H4 D' l" I1 J; Q& {
C1156Y × √ √ √ √
3 j2 ^# T2 E' g. C @* NF1174L √ √ √ √ √
6 y6 o/ f/ c! E' kI1171T × √ √ × 缺数据# X& w! F8 j! K9 {4 h( K& i
V1180L × √ √ × 缺数据
% p& h% E, B, {5 M2 `ROS1耐药
; {8 r8 B* A W( XG2032R × × × √ √
4 l& G' e+ [$ A0 ?1 r1 }; J; D8 \8 f8 ?
3 t! r. T( t' m: ~; k# g M6、使用顺序（仅供参考）
! c/ z$ v7 B: D! I) D( v: R9 Z ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
/ M0 E- Z$ T; ^ 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
$ i. K: Q0 D5 M5 H% e ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。% ~1 b; @2 s' ^
7、小结
0 ~1 _/ F/ r, V# u. w! }$ V 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注+ i; _0 n6 b2 O' F0 d1 x5 r1 n
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - 1 A% O9 ?3 ^7 j/ M- Z& V
AP26113 **** **** ** **** & ^- U' ^$ a7 _0 t
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 0 j- Q+ l# Q; W. T- v _
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
* |- ~4 f' o2 a- C* ~PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
