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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
! [ N) E, ~1 s* b ?: _Cancer Discov. Aug 2015 # E# l8 u" s" D: X) A# p; C- E2 h
摘要 8 q- ~, B8 w7 M* S) O
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
X1 W6 @+ V! F6 X( I& F$ x7 v7 z2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好 ! T0 G, [2 ^; B1 f
3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 0 s9 F0 @' ]9 s" L7 z k
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 + w7 ?; q0 E+ h# l
背景 $ [7 a, f4 q$ Z9 J6 Q2 R# B
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 $ e7 _, u1 e8 G) }
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 6 n$ O( z% N) f. R1 h
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变 3 X9 E! y3 w) @& d8 M* }9 b) _
/ W* ~' q6 m& P; J* w" r9 A
Multi-tumor regions 0 U; ]+ O$ `# ^% p) a* {. G( B
方法- ~, N- @' k7 [
/ a% _1 \" V, V% L
结果——体细胞突变的瘤内异质性
1 V7 b: ~5 C4 f! N- P3 W
以EAC005患者为例 * Z& \' d% Z3 f* X: \7 h G
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： 3 N$ e! j7 k; y5 k5 g
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位 6 _: U# [9 ~9 ?3 H; h& m" [0 f
2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中 4 Z) {* Q' A! t, W& ~
3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位 : V: K p Q- B, q/ W
4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 . s5 H; A, L5 F2 M* ?
后三类均属heterogenous突变 0 ?* d0 O( P! t% v
' i8 w8 K: h" n9 g# i$ V; a S4 n8 @
其余7例患者的进化分析 [* a3 p4 K' G) G1 u* G5 e
K: `) {2 n6 i+ Q( F' V异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 / @4 o' K7 l# M0 ^
2 Y7 `+ s2 {$ P T. K
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。 ( n% e% R( y! R% e
# a* S8 g7 z* I) x( K结果显示：
, u' Y& c( u8 D3 g$ m z% q1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
4 y* V" |; d6 u8 M- K1 U2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
. N/ t D- e6 E6 p) L) [$ C
3 |- c. @, a" {. u: L7 j* PM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
6 w/ m( r+ V+ k4 U! {1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
: K, B0 |5 M6 m- h0 T2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
u1 V. A! z+ o4 {" E7 R' D结果——突变频谱的时空解析 / a2 f7 {& ?2 z* p
3 f6 l6 k" l7 g$ \Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 7 Z9 s. E L. x1 V) @" D# M
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少
( D9 Y6 m, V2 v/ ^; _
9 H# \3 Q% E7 _) J, d" b' d
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多 & L, Y* o5 u- y; }
* R, \6 n$ `& X6 o
本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
) x) E: }7 ?% J2 \3 L+ z/ I讨论
" ^; E8 R9 E% [; H1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 5 T! a* r3 V9 o4 ?1 d' f! o. y
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 t9 X5 M2 ^, ] Q5 k
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 ; U$ l* [9 e3 M/ X+ X
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 - L( _5 ]8 T3 G6 X. b
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