本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
6 \4 T' s- {6 f, R! |/ c% K2 ^1简介
, z" _% `2 f" ^4 }% y- q% j达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
- I5 y) g9 ~6 N; x! z1.1分子结构式4 I3 p3 K1 t/ S6 ?' S# ^
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1.2分子量488.0
" c% ^; A/ m: {5 M' A1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
* Z& j/ G( b- H- G. s& J1.4临床药形态 游离碱4 w+ O# {+ U2 S4 W% z5 q w% ?
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
: n8 ?8 f1 y4 d+ m5 a2剂量和给药方法
& X# d4 C8 c& g' A' G% H   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
9 `5 u$ E0 A' `# L X; R' m3 药代动力学
( O0 M( q, I1 O& j" [& n  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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8 w5 M3 E: L# {4 非小细胞肺癌相关临床试验
2 t, \! {# A% R% x; U: R(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)6 `( L4 e0 g! h5 e0 R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2/ [2 Y8 s2 L: Y3 N
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
: a" t8 c# Y6 t! ~, ^- jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3/ y2 u# D7 [7 y" Q7 v n
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
: s/ J0 U' ?, Phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
; ^. D' X: P9 U5 h(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
4 ?! J6 U+ B! R( [7 I9 `# rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=146 [- x, C2 h# ]& q/ y. i
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
/ P! F4 K# V: N: O' B0 X(1期临床,已结束)
3 l- t& C' p! X# V; l: bhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16. H A) a# J4 A
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
) m8 s E; \5 x" i0 Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
) L) e+ A: v' Y0 c. }3 S+ _: Y9 [$ n(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)# n. K% S% t' \; _3 G& h
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
- L" _; M( y" \ M! r0 M5 副作用和处理
+ w7 m% J& B8 k/ ?7 B5.1 副作用
5 L$ Q; L8 Y% s1 N! k   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。# g) Q$ m4 z+ U" ^) L8 m b) x
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5.2副作用处理
% A1 N) t! h2 |(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。 u% I3 c9 g, ~5 X6 I
注:易蒙停的使用
% w) h% W7 x. e2 K+ l* h6 p& K易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。2 G* O. L2 b: u! u; ]- e) e. h
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。2 r) h5 i; j, w# n" N8 R; a
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。; j; Q: F1 ?& M8 e$ ~0 t1 L, S2 b: b
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。4 f' K; Q. R! I7 w$ M
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
" C8 M4 ~6 |0 R8 ]# f% C8 g1 B(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
1 C7 Q* y; j' @轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。 ~# X" W8 D' S& D' Q
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
+ X8 S( N8 U. d ?8 V- o# Q(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。' B& N5 Z' [2 U/ P
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
# W2 ?$ y. M J8 v" t(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
4 \$ K6 t/ y6 e& I& p4 k上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。. o/ B0 U& z' m# c" X
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
: R" \% \5 T8 c(7)便秘:火龙果、杜密克等。
% j- ^1 Y& b/ g(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
; Y0 a5 X, C3 `# d1 d- F- R(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
- a% J$ s4 D5 E/ i(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。7 G r$ p, Z1 y" o* Y6 C, ]; W* F
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。) O$ |- X- V" W3 ]
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
; e5 l& J. t* W# l, \- y(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
1 L& u" T4 L v- Z+ \ ?; w& ~ y( N3 u(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。" Q& _- O( C/ c3 i
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。8 h, x) i c9 z7 I5 h
6药物相互作用
# D/ e4 ?& s+ X* q   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。; w4 O& G# m% p
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):$ U' ?8 a( n4 R4 G% T* ]7 w
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
/ x; j9 a7 [9 u, H, c9 Y( n强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
( ^, E* {) r5 C A {% g利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
7 q9 ?" A2 M- W! @. ?7 临床有效率# D; ^- f- R+ A- I, L
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