本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 # j; w# N$ r0 W: O! O5 A! \+ K
/ n8 m9 ^! t. e2 b8 \% E达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
( o; Z6 T6 @5 m: i1简介
6 X* Q6 {% L5 k% |% n1 K8 M$ P达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
1 t- X7 e8 f2 J' h8 n) @1.1分子结构式. A* ^) Q7 z: |: ?) J- @0 M
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1.2分子量488.0
; V4 k0 R8 j3 K" K& t1 N6 l3 q9 J1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
& J6 C& ]% O' T, n2 I: a, J1.4临床药形态 游离碱, `% w' S3 I/ t6 `, e4 {3 ^: |
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)+ a O9 G; Z3 q3 `6 h
2剂量和给药方法& A9 _/ \ \) j7 s/ w, d, G0 c
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。" `/ m, y: t7 }- k, x: r+ m4 F2 _
3 药代动力学* _# q% V1 X8 |7 }
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验# z* c4 w- M0 K: }" ^
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
5 S) e9 ^" p; \- {0 X5 h+ Jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2% l# r. l/ Z1 N G
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
3 [% p8 L( {- A" j) H: J) s, nhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=33 u. B- W5 f; M/ T
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
( x! m* H+ W8 B' ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
- _3 u0 n( F. a a9 V2 E(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)5 U- R& N! Q4 |8 n( I: V
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14& a8 {9 C' m. F& u8 h
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
+ H9 t- k0 e7 y4 l) w3 T" @(1期临床,已结束)
+ E, ~' P) H0 S- u/ K. ^ Ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
0 o! S6 [- g/ L' k, U9 d0 f(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)9 s. x) x* |* \$ q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
6 }' w, A% c& \" A(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
1 W0 }4 K% ]: \. mhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
_. C7 z/ |4 A8 D" G5 副作用和处理3 K d6 }+ k9 m$ m
5.1 副作用3 y! j [) k2 @ G
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。2 |; Q( {5 m u
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% D/ o2 m- v$ y% ~" A [5.2副作用处理
0 T) U! G/ w4 d(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。- O, P& a* e9 `+ z( p
注:易蒙停的使用
( m. v, j; N% `, o4 a6 ?; d: Q易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
\/ ?* R6 X' B' G& F; e若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。1 B/ d7 J1 F: X4 U c
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
$ r. C* Z: U2 z+ X/ k6 T注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
: G# ~8 z, u# F1 Q$ p( j其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
) L, a7 k0 g o(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
. w8 F5 H, o' ^; b1 W轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。- Q% `3 f7 ^. `- n
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。# V1 d; N9 F% w
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
* H: K6 W+ V6 g" b" {+ K保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
7 e& a6 g U* v" U(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
8 J+ ?/ C# }& t V. k上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。4 z+ @5 G. \; e9 q7 F
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
* i' c, B, L1 X0 r; K' \# v(7)便秘:火龙果、杜密克等。
4 Y1 X$ B* p* E5 {(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
/ M0 | v& M7 H0 t# U0 a0 K(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
- V; y" i, e7 A# y& w(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
, R [. J& F- g% u- I(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
/ J& v6 x, N7 r1 h4 c4 \7 v/ x(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。$ B3 |3 C* M# h4 C" Q* o
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
, |3 U) j0 n. D(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
3 m# G0 V6 j. | G0 U5 a# j. R(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
; j" V( @3 _* E2 W3 F6 z6 l* P6药物相互作用
: r/ j* b$ ?: L3 @+ C8 E   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
7 M3 |2 k. s& O( h$ `强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):* k4 N5 I4 Z3 T& g$ ^7 v
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。' X# m% h; f; c. a3 ]4 q
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
. t% W. x4 D0 k利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
- L" U) L9 F0 Q5 o! r* X z# \) n7 临床有效率
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